Propriétés pharmacodynamiques des morphiniques

Propriétés pharmacodynamiques des morphiniques 

Actions sur le système nerveux central

Les morphiniques peuvent soit inhiber, soit stimuler le SNC. La dépression du SNC rend compte de l'analgésie, de la dépression respiratoire, de la somnolence et de certaines modifications électroencéphalographiques. Les actions excitatrices sont constituées notamment par le myosis, les nausées et vomissements et la possibilité d'activation du système limbique (amygdale et hippocampe).

Analgésie

L'analgésie des morphiniques constituant la classe des agonistes purs est intense, constante, dépendante de la dose et se manifeste à l'égard de tous les types de douleurs. L'action antinociceptive se caractérise expérimentalement par une augmentation des seuils nociceptifs quel que soit le test utilisé : thermique, chimique, électrique, à la pression. Contrairement aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les morphiniques sont actifs qu'il y ait ou non une lésion inflammatoire. Dans le test à la carragéine, ils diminuent de manière dose dépendante la phase 1 et la phase 2 confirmant leur double mécanisme présynaptique par blocage de l'influx afférent, et postsynaptique par hyperpolarisation des neurones de la corne postérieure. Les AINS n'ont en revanche qu'une action inhibitrice partielle sur la phase 2 [183].

Ce qui différencie principalement les analgésiques de cette même classe est la puissance d'action ou autrement dit la dose équiactive. La courbe dose-effet est en forme de sigmoïde avec un effet maximal élevé, plus ou moins décalé à gauche selon que le morphinomimétique est plus ou moins puissant. Les délais d'apparition et les durées de l'analgésie diffèrent également avec le morphinique.

Actions psychomotrices

Les morphiniques peuvent être à l'origine de deux comportements opposés : soit un état de sédation, fréquent quand le morphinique est administré chez les patients douloureux ; soit un état d'agitation psychomotrice plus particulier à certains terrains : vieillards, enfants jeunes, sujets cachectiques.

Actions psychoaffectives

Les réactions psychoaffectives peuvent être également de deux natures différentes : le plus souvent, surtout chez les sujets algiques, les morphiniques créent euphorie, impression de bien-être associées à une dépression de l'émotivité et de l'agressivité ; plus rarement, les morphiniques provoquent une dysphorie avec impression générale de malaise, d'angoisse et d'hallucinations.

Actions hypnotiques

Les morphiniques altèrent le niveau de vigilance par une dépression sélective du SNC, exercée probablement sur le système limbique [112]. Cependant, ils ne créent pas constamment une hypnose même à fortes doses. Quelques cas de mémorisation de la chirurgie ont été rapportés avec des doses " anesthésiques " de morphine [126] et de fentanyl [93, 154] durant les périodes de stimulations nociceptives intenses. Chez l'animal, les morphinomimétiques ne créent pas 100 % de réduction de la concentration alvéolaire minimale (MAC) des halogénés [156]. Des résultats identiques ont été récemment retrouvés chez l'homme avec le fentanyl [142] et le sufentanil (fig. 4 et fig. 5) [32].

Actions sur l'électroencéphalogramme et les potentiels évoqués

Les modifications électroencéphalographiques des morphiniques ressemblent à celles enregistrées au cours du sommeil [25, 27, 188, 204] : après l'administration d'une dose de 100 μg/kg de fentanyl ou de 15 μg/kg de sufentanil pour l'induction d'une anesthésie pour chirurgie cardiaque [204] apparaissent un ralentissement et un élargissement du rythme alpha, rapidement suivi d'une activité théta diffuse et de l'apparition de quelques ondes delta. L'activité delta s'amplifie et se ralentit puis devient ample, continue et synchronisée chez 50 % des patients dans des délais après l'induction, variables avec le morphinique utilisé.

Les morphiniques ne modifient pas la latence des potentiels évoqués visuels et auditifs [106]. Ils exercent également le minimum d'effets sur les potentiels évoqués somesthésiques [19, 115] et, en particulier, ne modifient pas la validité de leur interprétation. Cette caractéristique est particulièrement intéressante en neurochirurgie, le monitorage intraopératoire des potentiels évoqués somesthésiques étant un instrument d'investigation.

Actions respiratoires

Dépression respiratoire

Les morphinomimétiques provoquent une réduction dose-dépendante de la réponse des centres respiratoires bulbaires aux stimuli hypoxémiques et hypercapniques. La perte de sensibilité de ces centres au CO2 apparaît dès les plus faibles doses analgésiques [8, 228]. Au cours des épreuves de stimulation au CO2, les courbes rapportant le volume de ventilation au CO2 expiré sont décalées à droite avec un aplatissement de leurs pentes.

Les morphiniques dépriment aussi les centres bulbaires impliqués dans la régulation de la fréquence respiratoire, qui se traduit par une bradypnée, une prolongation de l'expiration et une respiration périodique de type Cheynes- Stokes. Au-delà d'une certaine dose une apnée apparaît. A la bradypnée s'associe une augmentation compensatrice du volume courant, insuffisante pour éviter une hypercapnie. Les morphiniques peuvent, surtout après administration rachidienne [117], diminuer le volume courant à la suite d'une probable dépression spécifique des neurones de la motricité intercostale [176]. La traduction clinique de la détresse respiratoire est, dans ces cas, une polypnée superficielle. Des apnées occlusives, responsables d'accès de diminutions de SaO2 ont également été rapportées avec l'utilisation des morphiniques par voie intraveineuse en ventilation spontanée durant la période postopératoire [36].

Cette action dépressive respiratoire évolue parallèlement à l'analgésie morphinique et elle est indissociable d'elle. Elle est constamment associée à une baisse importante du degré de vigilance. Tous les morphinomimétiques exercent une dépression respiratoire de même intensité à dose équianalgésique.

Certains facteurs peuvent influencer l'intensité et la durée de la dépression respiratoire des morphinomimétiques : l'âge : les personnes âgées sont plus sensibles aux effets dépressifs respiratoires et sédatifs que les sujets plus jeunes ; la douleur : la douleur antagonise la dépression respiratoire des morphiniques. 

Rigidité thoracique

Les morphiniques peuvent provoquer une rigidité musculaire [13, 58, 83] dont le début d'installation peut précéder quelquefois la perte de conscience [58]. Elle peut également survenir durant la phase de réveil [38, 80]. Cette rigidité peut créer une diminution importante de la compliance thoracique rendant impossible l'insufflation pulmonaire. Un tel état est contemporain d'une inconscience et d'une amnésie [215]. L'incidence de la rigidité varie avec le morphinique en fonction de sa rapidité et de sa puissance d'action, et pour un même morphinique avec la dose et la vitesse d'injection. Elle est prévenue ou antagonisée par l'injection d'un curare qui doit toujours être inclus dans le protocole anesthésique des doses fortes de morphiniques. Son mécanisme est probablement supraspinal.

Il serait sous-cortical et mettrait en jeu particulièrement les récepteurs μ situés sur les interneurones probablement GABA-ergiques du noyau caudé [13]. Les voies sérotoninergiques au niveau du noyau du raphé pourraient être également impliquées [229].

Des myoclonies ressemblant à des convulsions épileptiques ont été observées après l'administration de fentanyl et de sufentanil [26, 28, 109, 152, 179, 190]. Elles peuvent survenir quelle que soit la dose. Ces épisodes peuvent débuter par des tremblements des extrémités puis être suivis par des mouvements tonicocloniques des quatre membres. L'enregistrement électroencéphalographique contemporain de ces événements n'a pas montré d'anomalie [26, 109, 190] si bien que la plupart des auteurs écartent l'hypothèse de crises épileptiques mais les attribuent à une forme de rigidité musculaire provoquée par les morphiniques.

Bronchoconstriction

Elle est en rapport avec une action directe exercée sur le muscle lisse bronchique, associée pour certains morphiniques à l'histaminolibération. Ainsi, la morphine et la péthidine créent plus souvent des épisodes de dyspnée asthmatiforme que le fentanyl. En fait, ce qui est habituellement attribué à un bronchospasme sous fentanyl n'est autre qu'une rigidité thoracique.

Dépression de la toux

Les morphiniques dépriment également les centres de la toux. Cette action apparaît dès les plus faibles doses. Il n'y a pas de relation entre la dépression de la respiration et la diminution de la toux [108]. Elle permet la bonne tolérance des sondes trachéales mais expose, chez les patients en ventilation spontanée, aux risques d'encombrement bronchique nécessitant une kinésithérapie respiratoire active notamment durant la période postopératoire, quelle que soit la voie d'administration du morphinique.

Actions cardiovasculaires

Les morphiniques, par comparaison avec les anesthésiques généraux, ont peu d'actions cardiovasculaires.

Actions sur la fréquence cardiaque

Les morphiniques créent habituellement une bradycardie sinusale dont le mécanisme est une stimulation du noyau du X au niveau du plancher du 4e ventricule. L'atropine supprime la bradycardie des morphiniques.

Actions sur les vaisseaux

Les morphiniques histaminolibérateurs créent une vasodilatation artériolaire et veineuse, dépendante de la dose. Dans ce cas, le blocage des récepteurs H1 et des récepteurs H2 antagonise cet effet hypotenseur.

Les autres morphiniques ne modifient ni la précharge, ni la postcharge quand le système sympathique n'est pas hyperstimulé. En revanche dans le cas inverse, comme au cours d'une hypovolémie, la dose la plus faible d'un morphinique majore l'hypotension artérielle par diminution centrale de cette hyperéactivité sympathique.

Actions sur la contractibilité myocardique

A l'exception de la péthidine, les morphinomimétiques ne sont pas responsables en clinique d'une dépression de la contraction myocardique même après de fortes doses.

Actions sur le tube digestif

Les nausées et les vomissements sont des effets indésirables fréquemment observés au cours d'un traitement morphinique puisqu'ils surviennent avec une fréquence de 20 à 60 %, aussi bien durant la période postopératoire [227, 233] qu'à l'initiation d'un traitement pour douleur chronique [71]. Cette incidence est identique avec toutes les voies d'administration qu'elles soient orales, intraveineuses, sous-cutanées, intramusculaires, sous-arachnoïdiennes, péridurales, intranasales ou transdermiques [227]. Néanmoins, les morphiniques varient dans leur capacité à produire des nausées et des vomissements chez un individu donné [71]. Ainsi, il est logique de changer de morphinique à dose équianalgésique quand un patient développe des nausées/vomissements [71].

Les mécanismes des nausées et des vomissements produits par les morphiniques sont centraux et périphériques. L'action centrale principale est la stimulation de la zone chémoréceptrice au niveau de l'area postrema [108]. Toute stimulation supplémentaire de cette zone, - telles les afférences vestibulaires mises en jeu au cours de la déambulation -, majore l'incidence des vomissements des morphiniques ce qui explique que les nausées et vomissements soient très marqués durant la période postopératoire d'anesthésie ambulatoire [233]. En fait le mécanisme exact de cette augmentation de la sensibilité du réflexe du vomissement à la suite d'une stimulation labyrinthique demeure inconnu.

Néanmoins, il paraît peu probable qu'il s'agisse d'une activation directe du système vestibulaire par les morphiniques [227]. Plus vraisemblable paraît être une diminution du seuil de déclenchement du vomissement aux stimuli à la suite de la stimulation de la zone chémoréceptrice. L'action émétisante des morphiniques est aussi particulièrement présente quand persiste un niveau élevé de douleur résiduelle.

L'action périphérique est un retard à la vidange gastrique produite par l'atonie des fibres longitudinales gastriques et l'hypertonie du pylore [108]. La présence d'un grand nombre de récepteurs morphiniques au niveau gastro-intestinal [182] et notamment au niveau de l'antre gastrique, ainsi que la production de 5- hydroxytryptamine dans le tissu gastro-intestinal par la morphine [35, 173] sont en faveur d'un mécanisme périphérique. En fait, ces actions gastriques sont aussi médiées partiellement par le SNC, comme le montrent les études chez le rat : il existe une diminution de la motilité gastrique à la suite de l'administration de très faibles doses par voie intracérébroventriculaire [161]. Cette action est dépendante du pneumogastrique (X) car elle est abolie par la vagotomie [211].

Les neuroleptiques, à doses faibles, tels l'halopéridol et le dropéridol sont les médicaments les plus efficaces pour traiter ces effets [51]. Le métoclopramide est, en revanche, inconstamment actif [129]. Enfin, certains ont proposé la scopolamine [116, 220] pour diminuer les afférences vestibulaires.

L'action d'atonie des fibres longitudinales et d'hypertonie des fibres circulaires et des sphincters sur le reste du tube digestif explique la constipation, et l'hyperpression dans les voies biliaires [107].

Actions sur l'appareil urinaire

Les morphiniques augmentent le tonus des fibres circulaires du sphincter vésical, diminuent la tonicité et l'activité des fibres longitudinales. Ces actions s'observent le plus fréquemment par voie médullaire [29], et sont à l'origine de la rétention d'urines [63]. L'incidence est de 10 à 20 % pour une dose de 4 mg de morphine par voie péridurale. Les substances α2 adrénergiques et α1 antagonistes préviendraient la survenue de cet incident [63].

Actions sur l'oeil

Les morphiniques exercent un effet myotique par stimulation centrale [98] du noyau parasympathique d'Edinger-Westphal du nerf moteur oculaire commun (III). A doses fortes, les pupilles deviennent punctiformes. Le myosis des morphiniques est inhibé par l'atropine, les ganglioplégiques et la naloxone.

Tolérance, dépendance physique et assuétude

Ces différentes manifestations sont le fait de prises répétées de morphiniques et apparaissent à la suite d'un arrêt brutal de l'administration de morphiniques ou de la prescription d'un antimorphinique, tout facteur pouvant faire apparaître un syndrome de sevrage.

Ces trois termes correspondent à des phénomènes distincts qui peuvent ne pas être associés.

La tolérance, dite aussi accoutumance est définie comme la nécessité d'augmenter les doses pour obtenir les mêmes effets. L'ensemble des actions des morphiniques, y compris la dépression respiratoire, tend à s'atténuer pour une dose donnée.

En fait, il est souvent difficile en cas de douleurs chroniques de distinguer l'accoutumance véritable du renforcement du processus douloureux.

Néanmoins, dans les modèles expérimentaux [205, 206], il a été montré que la tolérance peut apparaître rapidement, en quelques jours. La même constatation a été notée chez les malades de réanimation [195]. Cette tolérance peut apparaître seule, sans dépendance physique et sans assuétude.

La dépendance physique n'est pas synonyme d'assuétude. Il s'agit d'un état physiologique caractérisé par un syndrome de sevrage à l'arrêt brutal de l'administration de morphiniques. Les premières manifestations comprennent larmoiement, rhinorrhée, sueurs, tachycardie. Puis se développent progressivement en 12 à 72 heures les éléments suivants : crampes abdominales, tremblements, nausées, vomissements, diarrhée, déshydratation et tendance à l'acidose métabolique, mydriase, torpeurs entrecoupées de phases brutales d'agitation, agressivité, instabilité excessive, hypotension artérielle.

L'assuétude ou " addiction " des Anglo-Saxons est la dépendance psychique éprouvée comme un état de besoin ou de compulsion qui presse le sujet à répéter indéfiniment l'administration du produit afin d'en percevoir les effets psychiques et quelquefois afin d'éviter l'inconfort du sevrage. La tolérance peut être présente ou absente [237]. L'assuétude qui implique une attitude compulsive et une dépendance psychique est donc un phénomène distinct de la tolérance et de la dépendance physique.

L'assuétude est l'une des craintes classiquement développée par certains médecins, pour ne pas prescrire un traitement antalgique morphinique. En fait,quand le morphinique est prescrit de manière appropriée, l'assuétude d'origine iatrogène est exceptionnelle comme le confirme une étude prospective [168] qui n'a retrouvé que 4 cas réellement bien documentés d'assuétude chez 12 000patients hospitalisés recevant au moins un morphinique puissant. Par ailleurs, les mêmes constatations [167, 217] ont été faites chez des patients ayant des douleurs non cancéreuses.

L'hypothèse initiale pour expliquer le développement des phénomènes de tolérance était une diminution (" down regulation ") du nombre de récepteurs [60]. En fait la tolérance se développe avant cette " down regulation ". Il s'agirait davantage d'un découplage entre le récepteur et la protéine G qui joue le rôle de second messager [158]. Néanmoins, certaines constatations ne sont pas en accord avec cette théorie bien que celle-ci soit attractive et paraisse rendre compte en grande partie du phénomène de tolérance. En particulier, il est possible de précipiter un syndrome d'abstinence chez un animal rendu tolérant aux morphiniques, par l'administration de naloxone, ce que ne réalise pas la naloxone chez un animal n'ayant pas reçu de morphiniques.

En fait, la tolérance aux morphiniques ne semble pas provoquée par une perte d'efficacité mais plutôt par la réponse compensatrice de systèmes qui s'opposent aux effets des morphiniques. Des études récentes montrent que ces systèmes sont de même nature que les phénomènes de sensibilisation centrale secondaires à une stimulation des fibres C. Ainsi, un antagoniste des récepteurs N-méthyl-Daspartate (NMDA) [223] réduit le développement de la tolérance à la morphine. Un inhibiteur de la NO synthase semble avoir la même propriété [1]. Ils suppriment également le syndrome de sevrage provoqué par la naloxone chez les animaux rendus tolérants à la morphine.

Actions sur le foetus

Les morphiniques diffusent au travers de la barrière placentaire. Le rapport foetomaternel dépend de la fixation protéique et du pH plasmatique du foetus.

Comme pour toutes les bases faibles, le rapport foetomaternel est très élevé (proche de 1) en cas de souffrance foetale.