Érythropoïétine recombinante humaine

Érythropoïétine recombinante humaine

Généralités

L’EPO est destinée à prendre une place croissante dans la stratégie transfusionnelle. C’est une hormone synthétisée à 90 % par le rein, au niveau des cellules épithéliales qui bordent les capillaires péritubulaires.

Le stimulus de la sécrétion d’EPO est une diminution du TO2 au niveau de ces capillaires. La sécrétion d’EPO se trouve donc stimulée par une baisse de l’Ht et une diminution de la PaO2. La concentration d’EPO s’élève exponentiellement avec le degré d’anémie, si bien que lorsque l’Ht s’abaisse à 20 %, la production d’EPO est multipliée par 100 [51].

La rh EPO est une glycoprotéine analogue à l’EPO naturelle, dont la synthèse est effectuée par des cellules d’ovaires de hamster génétiquement reprogrammées. Son activité biologique n’est pas distinguable de celle de l’hormone naturelle. La rh EPO alpha est présentée dans une solution d’albumine et commercialisée sous le nom d’Eprext. La rh EPO bêta est présentée sous forme lyophilisat à dissoudre dans de l’eau pour préparation injectable et commercialisée sous le nom de Recormont. La rh EPO peut être administrée par voie intraveineuse ou par voie sous-cutanée. Par voie intraveineuse, le pic de concentration élevé mais bref n’est pas très efficace. La demi-vie d’élimination tardive est de 5-10 heures, et la concentration est normalisée au bout de 24 heures. Par voie sous-cutanée, la biodisponibilité est inférieure à 50 %. Le pic de concentration est observé au bout de 12-18 heures, et la concentration reste supranormale pendant plus de 48 heures. Bien que la biodisponibilité de la rh EPO administrée par voie sous-cutanée soit réduite, cette voie est apparue, pour des doses égales, plus efficace que la voie intraveineuse. Les indications de ces produits, validées dans le cadre de l’autorisation de mise sur le marché (AMM), sont la correction des anémies des patients insuffisants rénaux en dialyse ou en prédialyse, la correction des anémies des patients porteurs du VIH traités par zidovudine, la correction des anémies des cancers sous chimiothérapie, et l’utilisation en période périchirurgicale, que ce soit ou non dans le cadre d’une TAD, chez les patients dont l’Hb est entre 10 et 13 g/dL.

Utilisation de l’érythropoïétine recombinante humaine lors d’un programme de transfusion autologue différée

Quand on se fixe un programme de TAD qui comporte trois prélèvements, à raison d’un prélèvement par semaine, le pourcentage de patients pour lesquels ce programme ne peut être complètement réalisé, parce qu’à un moment donné la concentration d’Hb est inférieure à 11 g/dL, est de l’ordre de 12 % chez l’homme et 35 % chez la femme [121].De ce fait, malgré laTAD, on peut être amené à avoir recours à une transfusion homologue, avec une fréquence variable suivant les équipes et les types de chirurgie, qui se situe entre 10 et 20 %. Dans l’enquête AP-HP de 1994 où 45 % des patients transfusés dans le cadre d’une chirurgie réglée ont bénéficié d’un programme de TAD, cette technique s’était avérée insuffisante dans 10 % des cas. Outre l’importance du saignement chirurgical, l’existence d’une Hb inférieure à 13 g/dL avant le premier prélèvement est le meilleur indicateur pour prédire que la TAD sera insuffisante [68, 74]. On entrevoit donc bienl’existence de situations où l’on peut penser qu’il pourrait être intéressant de renforcer l’efficacité de la TAD en apportant de l’EPO exogène.

C’est à Goodnough que l’on doit l’étude princeps marquant l’introduction de la rh EPO en pratique transfusionnelle chirurgicale [73].

Cette étude concernait des patients non anémiés, inscrits sur un programme de TAD en vue d’une intervention orthopédique réglée. Il était prévu de réaliser deux prélèvements par semaine, pendant 3 semaines. Quand l’Ht était inférieur ou égal à 34 %, le prélèvement était annulé.

De ce travail, il est ressorti que l’administration par voie veineuse de 600 UI/kg de rh EPO au décours de chaque prélèvement, permettait d’augmenter significativement le nombre de patients chez qui il était possible de réaliser quatre prélèvements ou plus, ainsi que le volume de GR recueillis (+ 41 %). En revanche, dans cette étude, le recours à la rh EPO n’avait pas permis d’augmenter significativement le nombre de patients qui n’ont pas reçu de sang homologue. De 1989 à 1997, ont été réalisées plusieurs études où l’EPO était administrée dans le cadre d’un programme de TAD, en orthopédie, chez des patients non anémiés. Elles ont toutes débouché sur les mêmes résultats : la rh EPO augmente significativement le nombre de prélèvements possibles et la quantité deGRprélevés, mais ne diminue pas toujours significativement le pourcentage des patients exposés à une transfusion homologue [13, 45, 165, 211].

En revanche, quand la rh EPO est administrée à des patients dont l’Hb est inférieure ou égale 13 g/dL avant le premier prélèvement de TAD, elle peut réduire significativement l’exposition au sang homologue [127, 195]. Dans une autre étude, cette réduction, quoique notable, n’était pas significative [126]. La grande étude multicentrique de Price [148], qui a porté sur 204 patients, a confirmé que c’était uniquement dans le groupe de patients dont la concentration initiale d’Hb était comprise entre 10 et 13 g/dL, que la rh EPO diminuait significativement le risque relatif d’exposition au sang homologue. Vingt-huit pour cent de ces patients ont reçu du sang homologue dans le groupe placebo, contre 14 % avec la rh EPO. En bref, la rh EPO ramène les patients qui ont une Hb initiale comprise entre 10 et 13 g/dL dans la situation des patients qui ont une Hb initiale supérieure ou égale à 13 g/dL. En revanche, elle s’avère généralement insuffisante pour limiter l’exposition au sang homologue des patients dont l’Hb est inférieure ou égale à 10 g/dL, et qui ont besoin de plus de 5 ou 6 unités de sang, car ces patients doivent généralement recevoir du sang homologue, qu’ils aient reçu ou non de la rh EPO.

Utilisation de l’érythropoïétine recombinante humaine en période périchirurgicale

Efficacité

Il existe des patients programmés pour une chirurgie réglée chez lesquels la réalisation d’un programme de TADest impossible, pour des raisons logistiques, ou du fait de la présence de contre-indications à cette technique. En dehors de la situation des patients qui ont une anémie ferriprive, le seul traitement martial ne permet pas d’augmenter l’Ht préopératoire de ces patients, afin de chercher à éliminer ou minimiser le recours au sang homologue. Le recours à la rh EPO est alors logique.

Une première étude multicentrique, réalisée au Canada [32], a concerné un collectif de 208 patients qui devaient avoir une pose de prothèse totale de hanche, et dont la concentration initiale de l’Hb était comprise entre 11 et 16 g/dL. Ces patients ont reçu soit un placebo, soit 300 UI/kg/j d’EPO par voie sous-cutanée, de j-11 à j+3 (dose totale 4 200 UI/kg), soit 300 UI/kg/j de j-6 à j+3 (dose totale : 2 700 UI/kg).

Le seuil transfusionnel avait été fixé à 8 g/dL, ou à l’existence d’une perte sanguine mesurée supérieure à 15 % du volume sanguin circulant théorique. Dans le groupe placebo, 46 % des patients ont reçu du sang homologue en période périopératoire, contre 23 %quand la rh EPO était commencée à j-11, et 32 %quand elle était commencée à j-6. Malgré le grand nombre de patients incorporés dans cette étude, ces différences n’étaient pas toutes significatives. Dans le groupe qui a reçu le plus d’EPO, le nombre des réticulocytes a pratiquement décuplé, et la concentration de l’Hb est apparue constamment plus élevée de j-3 à j+21. Le nombre moyen d’unités homologues transfusées par patient était de 1,14 dans le groupe témoin, et respectivement de 0,70 et 0,52 dans les groupes traités par rh EPO. Il n’y avait pas de différence entre les trois groupes quant à l’incidence des thromboses veineuses profondes qui ont été systématiquement recherchées par phlébographie ou par ultrasons. Les patients pour lesquels le traitement par EPO est apparu le plus bénéfique, en termes de réduction de l’exposition homologue, étaient là encore ceux pour lesquels la concentration initiale de l’Hb était inférieure ou égale à 13,5 g/dL.

Plusieurs études multicentriques, réalisées en orthopédie, ont globalement confirmé ces résultats [44, 55].Avec un traitement administré par voie sous-cutanée pendant 15 jours, aux doses de 100 et 300 UI/kg/j [44], une diminution significative de l’exposition au sang homologue n’a été observée qu’avec la plus forte dose, et uniquement chez les patients dont la concentration initiale de l’Ht était comprise entre 10 et 13 g/dL (16 %, contre 45 %dans le groupe placebo). D’autre part, il a été précisé [64] que chez des patients dont la concentration initiale de l’Hb était entre 10 et 13 g/dL, l’administration de rh EPO par voie sous-cutanée, à la dose de 600 UI/kg/semaine, pendant 3 semaines, plus une injection le jour de l’intervention (dose totale : 2 400 UI/kg), était aussi efficace qu’un traitement quotidien par voie sous-cutanée à la dose 300 UI/kg de j-10 à j+5 (dose totale = 4 500 UI/kg). Ainsi, 2 400 UI/kg, commencées 21 jours avant l’intervention, sont aussi effıcaces que 4 500 UI/kg commencées 10 jours avant l’intervention.

L’administration périopératoire de l’EPO a aussi été étudiée dans le cadre de la chirurgie cardiaque de première intention. Avec une dose totale de 2 500 UI/kg, administrée en cinq fois, par voie intraveineuse, dans les 15 jours qui précédèrent l’intervention, Sowade et al [178] ont observé une diminution significative de l’exposition au sang homologue (11,1 % contre 52,8 %), en rapport avec une augmentation de l’Ht préopératoire qui est passé de 42 ± 3%, à 48 ± 3 %. En revanche, avec la dose totale de 1 000 UI/kg administrée dans des conditions comparables, Kyo et al [107] n’ont pas observé de différence par rapport au placebo. Il est toutefois intéressant de noter que l’administration de rh EPO, associée à une TAD, a permis, dans cette dernière étude, d’obtenir de meilleurs résultats que par la seule administration de rh EPO.

Conséquences hématologiques et cliniques du traitement

Les études où la rh EPO a été administrée indépendamment d’un programme de TAD ont permis de décrire les effets purs de la rh EPO administrée à fortes doses avant une intervention chirurgicale. On observe précocement une augmentation des réticulocytes qui est significative dès le quatrième jour. Le nombre de réticulocytes peut être multiplié par six, voire dix, avant l’intervention, et leur pourcentage moyen peut atteindre 5 % [177]. L’augmentation du nombre des réticulocytes à la fin de la première semaine apparaît comme un bon indicateur de l’augmentation préopératoire de l’Ht [177]. Toutefois, la corrélation entre ces deux valeurs n’est pas suffisamment étroite pour permettre, dès le septième jour, une prédiction fiable de ce que sera la valeur de l’Ht le jour de l’intervention, et d’adapter ainsi la posologie de l’EPO à ce que l’on souhaite comme Ht pour éviter une transfusion homologue. Ce sont surtout les réticulocytes les plus immatures dont la concentration augmente le plus à la fin de la première semaine. Ces réticulocytes ont un contenu en Hb qui est faible. On observe aussi une augmentation constante du pourcentage des hématies hypochromes, qui est le plus souvent le témoin d’une carence martiale fonctionnelle.

Lorsque l’on administre la rh EPO en dehors d’un programme de TAD, cela implique que le but recherché soit une augmentation de l’Ht avant l’intervention, donc une polyglobulie réelle ou relative.

La question qui se pose alors concerne le risque d’hypertension artérielle et de thrombose veineuse profonde, risques qui avaient été très bien authentifiés lors du traitement des insuffisants rénaux chroniques traités par rh EPO. À ce jour, il n’est pas ressorti des études concernant l’administration de rh EPO en périchirurgie, que ce traitement majorait l’un ou l’autre risque. Il faut néanmoins retenir que ces études concernaient généralement des actes chirurgicaux où le saignement prévisible était modéré (2 à 2,5 L), et où l’objectif pour l’Ht préopératoire était de l’ordre de 45 %. De plus, certains protocoles avaient prévu la réalisation d’un prélèvement de sang si l’Ht était supérieur ou égal à 50 %. Il est à peu près certain que, tôt ou tard, les praticiens chercheront à obtenir des Ht supérieurs à 45 %, pour faire face à des interventions plus hémorragiques. Le problème du risque thromboembolique se posera alors avec plus d’acuité et devra avoir été soigneusement évalué au préalable. Quel niveau de polyglobulie ne faudra-t-il pas dépasser ? Cinquante [128] ou 55 % comme l’envisage Goodnough [68] ?

Érythropoïétine recombinante humaine et hémodilution normovolémique préopératoire

Si l’on respecte les conditions de prélèvement nécessaires à une HDNV (cf supra), on peut espérer améliorer l’efficacité de cette technique en stimulant pendant 2 ou 3 semaines l’érythropoïèse avec la rh EPO, de manière à la réaliser avec un Ht initial plus élevé.

Pour le moment, nous ne connaissons que les résultats des deux études préliminaires effectuées dansle cadre de prostatectomies radicales [134]

ou d’interventions orthopédiques programmées [16]. Dans ces protocoles, le traitement par rh EPO s’est fait suivant les modalités posologiques du traitement périchirurgical. Il semble, au vu des résumés publiés, que cette indication reste à valider plus sérieusement mais qu’elle est susceptible de présenter un intérêt.

Érythropoïétine recombinante humaine et fer

L’administration de rh EPO sur une période de 4 semaines, à la dose totale de 3 600 UI/kg, multiplie l’érythropoïèse par 2,5 [68]. Pour qu’un adulte en bonne santé puisse multiplier par trois l’importance de son érythropoïèse durant une période de plusieurs semaines, il est nécessaire que sa concentration sérique de fer se maintienne à 80-100 íg/dL [2]. Il existe une corrélation étroite entre la concentration initiale de la ferritine et l’augmentation maximale de l’Ht observée lors d’un traitement par rh EPO [163].

Après un traitement préopératoire par rh EPO, on observe la veille de l’intervention, que la concentration sérique de fer est inférieure à 40 íg/dL, la concentration de ferritine, qui est le fidèle reflet des réserves martiales, a diminué de moitié, et que la saturation de la transferrine est inférieure à 12 % [176]. Dans cette étude, les patients qui avaient eu un traitement par 2 500 UI/kg de rh EPO, sur une période de 2 semaines, en vue d’une chirurgie cardiaque, avaient reçu du Fe++ per os, à raison de 300 mg/j, et le bilan de la répartition du fer dans l’organisme avait montré une augmentation de 30 % du fer incorporé aux hématies (+ 730 mg), une réduction de 32 %du fer de réserve (- 318 mg) et un bilan global positif de +12 % (+ 412 mg). Dans ces conditions, la présence des hématies hypochromes témoigne bien du fait que la carence martiale est fonctionnelle. Tout se passe comme si la redistribution du fer au bénéfice de la production d’Hb ne se faisait pas assez rapidement, en dépit de réserves suffisantes. Cette situation est donc tout à fait comparable à celle qui a été observée dans le cadre des programmes de TAD.

Même si l’on sait qu’une absorption importante de fer n’empêche pas l’apparition d’hématies hypochromes,

il y a néanmoins un consensus pour que soit systématiquement prescrit du fer à tous les patients qui reçoivent un traitement par rh EPO avant une intervention chirurgicale.

La question qui se pose est celle de la dose et de la voie d’administration de ce fer.

Il est établi que l’apport quotidien per os de 200 à 300 mg de Fe++ est bien adapté chez les patients qui ne sont pas anémiés et qui n’ont pas de carence martiale initiale. Dans près de 85 % des cas, ce traitement est bien supporté. Ce qui permet à ce traitement d’être efficace c’est que, dans ce contexte, le taux d’absorption digestive peut très largement dépasser 10 %, lorsque se produit la diminution du fer en réserve [176].

En revanche, l’efficacité de l’apport oral de fer est discutée lorsqu’il existe une anémie ferriprive, notamment chez les femmes, avant la ménopause. Dans son étude où la rh EPO avait été administrée dans le cadre d’un programme de TAD réalisé chez des femmes anémiées, Mercuriali [127] avait observé que le simple apport de fer per os ne permettait pas d’améliorer le rendement de la TAD. En revanche, l’apport de fer intraveineux sous forme de saccharate (Venofert) avait permis que le traitement par rh EPO entraîne une augmentation significativement plus élevée du volume des GR prélevés (643 mL versus 454 mL). Mercuriali a précisé ultérieurement que chez les patients anémiés qui reçoivent de la rh EPO, l’apport de fer per os pouvait être suffisant si la concentration initiale de ferritine était supérieure à 52 íg/L. Ce point reste quelque peu controversé, puisque dans une autre étude assez comparable [148], où le fer avait été exclusivement apporté per os, le seuil pour une efficacité de la rh EPO était une concentration initiale de ferritine supérieure ou égale à 20 íg/L, et une saturation de la transferrine supérieure ou égale à 12 %.

Quoi qu’il en soit, quand on ne dispose pas de fer intraveineux, il est recommandé de prescrire le fer per os dès la consultation d’anesthésie et avant le traitement par rh EPO.

Posologie en chirurgie

Dans les premières études consacrées à l’utilisation de la rh EPO en chirurgie, les doses utilisées étaient élevées (300-600 UI/kg/j) et administrées plusieurs fois par semaine, par voie intraveineuse. Depuis quelques années, deux tendances se sont clairement dessinées : diminution des doses totales et administration de la rh EPO par la voie sous-cutanée qui procure un rapport coût-efficacité nettement plus favorable.‘

Quelques notions importantes doivent guider le traitement :

– l’augmentation du volume de GR observée au décours d’un traitement de 3 semaines est proportionnelle à la dose totale administrée [68] ;

– l’efficacité croît exponentiellement avec la durée du traitement, si bien qu’une dose totale deux fois moins élevée, mais administrée sur 4 semaines, est aussi efficace qu’une dose double sur 2 semaines. Il faut donc commencer le traitement le plus tôt possible avant l’intervention ;

– un traitement par rh EPO s’accompagne d’une augmentation significative des réticulocytes à partir du quatrième jour, mais n’est vraiment efficace en terme d’augmentation de l’Hb circulante qu’audelà de la première semaine. Si on envisage de débuter un traitement par rh EPO 1 semaine avant une intervention (ce qui ne semble pas judicieux), il est recommandé de continuer le traitement 3 à 5 jours après l’intervention ;

– que ce soit dans le cadre d’un programme de TAD ou dans celui d’un simple traitement préopératoire, la réduction par la rh EPO du risque d’exposition au sang homologue n’est nette et significative que chez les patients dont la concentration initiale d’Hb est comprise entre 10 et 13 g/dL. En effet, les patients non traités par rh EPO, qui ont un Ht supérieur ou égal à 14 g/dL, ont un risque réduit d’être transfusés en sang homologue, et ceux dont l’Ht est inférieur ou égal à 10 g/dL ont toutes les chances de l’être, avec ou sans rh EPO.

Ces règles générales ayant été rappelées, on peut considérer que pour un patient dont la concentration initiale de l’Hb est comprise entre 10 et 13 g/dL, et qui est inscrit sur un programme de TAD de 3 semaines en vue d’une intervention modérément hémorragique (par exemple :

arthroplastie de hanche ou pontage aortocoronarien de première intention), la posologie recommandée actuellement est de 300 à 600 UI/kg/semaine, par voie sous-cutanée. On peut envisager de commencer ce traitement par une injection intraveineuse, au décours du premier prélèvement, pour accélérer le processus initial.

Si une TAD est impossible à envisager, ou si elle est contre-indiquée, et si l’on dispose d’au moins 3 semaines, la posologie de l’AMM est de 600 UI/kg/semaine par voie sous-cutanée, mais si le temps dont on dispose est plus court, on peut proposer une dose quotidienne de 150 UI/kg pendant 7 jours, et poursuivre le traitement 3 à 5 jours après l’intervention.

Lorsqu’un traitement par rh EPO est prescrit en période périchirurgicale, en dehors d’un programme de TAD, chez des patients dont l’Hb est supérieure à 13 g/dL, il est recommandé dans la littérature de suspendre le traitement quand l’Ht devient supérieur ou égal à 45 % et de faire un prélèvement à objectif de transfusion autologue si l’Ht devient supérieur ou égal à 50 %avant l’intervention.Toutefois, ce type d’indication n’est pas actuellement prévu dans l’AMM.