Pathogenèse et facteurs de risque

Pathogenèse et facteurs de risque

PATHOGENÈSE

Les levures du genre Candida, en particulier C. albicans, sont intégrées dans la microflore des tractus gastro-intestinaux et oropharyngés de l’hôte humain normal. L’altération des mécanismes de défense en cas d’hospitalisation, de diabète, de trauma thermique ou de maladie résultant d’un déficit immunitaire, est associée à une colonisation grandissante par Candida. Principalement, la suppression de la flore bactérienne habituelle du tube digestif par l’administration d’antibiotiques à large spectre permet la croissance et la prolifération en quantité anormalement importante de levures du genre Candida. Une fois colonisées, les muqueuses lésées autorisent la translocation bactérienne à travers la barrière intestinale digestive facilitée par des conditions telles que iléus, rupture de la barrière muqueuse résultant d’actes chirurgicaux, médicaments modifiant le pH intestinal, drainage, ischémie de perfusion ou inhibition de toxines bactériennes [33, 64]. Ainsi, l’origine de l’infection par des levures du genre Candida est le plus souvent endogène.

La transmission croisée de levures est cependant possible, comme l’atteste la description de nombreuses épidémies liées la plupart du temps à des contaminations des liquides de perfusion ou de nutrition parentérale [14, 44, 50, 84] ou par transmissions manuportées [79, 96].Ces infections ont été causées non seulement par C. albicans, mais aussi par d’autres levures, comme C. parapsilosis, C. glabrata, C. tropicalis. La plupart des infections épidémiques ont eu lieu dans les secteurs de réanimation où l’importance de ces phénomènes est sous-estimée [39]. La nature épidémique de la transmission croisée doit faire l’objet d’investigations microbiologiques impliquant des techniques d’identification par typage moléculaire [61, 62] (fig 4).

FACTEURS DE RISQUE

Condition sous-jacente

De nombreux facteurs ont été associés à une augmentation du risque d’infection nosocomiale en général, ainsi que du risque infectieux à Candida plus particulièrement [19, 33, 38, 64, 68, 97].L’incidence d’infections à levures du genre Candida étant élevée en réanimation, on comprend que les facteurs généraux tels que les âges extrêmes (vieillard, prématuré), une maladie sous-jacente débilitante, la présence de comorbidités nombreuses, la convalescence d’une opération chirurgicale majeure, la présence de dysfonction(s) organique(s) ou d’un score de sévérité de la maladie témoignant de perturbations physiologiques importantes, soient considérés et déterminés dans la plupart des études comme des facteurs de risque de l’infection à levure du genre Candida (tableau II). Un séjour prolongé en réanimation a été associé de manière spécifique à un risque augmenté d’infection à levures du genre Candida dans plusieurs séries [71, 73, 98, 100].

Les facteurs de risque plus spécifiquement associés aux infections à Candida ont été identifiés chez des patients ayant acquis des candidémies nosocomiales [13, 28, 83].En particulier,

l’exposition de patients de réanimation à l’administration d’une nutrition parentérale semble être associée à une augmentation du risque infectieux par Candida ; cependant, celui-ci n’a jamais été démontré comme indépendant dans le contexte d’analyses multivariées comparant les facteurs de risque.

En revanche, l’hémodialyse ou l’ultrafiltration rénale à des fins de support de fonction, les brûlures étendues ou l’exposition à de multiples antibiotiques, en particulier à large spectre, ainsi qu’à des manoeuvres invasives et des accès vasculaires multiples, l’ont été (tableau II).

Tableau II. – Facteurs prédisposant aux infections sévères à levures

du genre Candida.

Facteurs généraux

Les facteurs généraux sont associés à un risque augmenté d’infections nosocomiales

bactériennes ou fongiques

- Âges extrêmes (vieillard, prématuré)

- Maladie débilitante, diabète

- Présence de (nombreuses) comorbidité(s)

- Séjour prolongé en réanimation

- Antécédent récent de chirurgie digestive ou urologique

- Cathétérisation vésicale en particulier en cas de chirurgie urologique

- Recours à cathétérisation vasculaire (multiple)

Facteurs spécifique

Ces facteurs sont plus spécifiquement associés à un risque augmenté d’infections à

levures du genre Candida spp.

- Exposition à antibiotiques à large spectre

- Insuffisance rénale et hémodialyse/hémofiltration

- Neutropénie

- Nutrition parentérale totale

- Diminution de l’immunité cellulaire

- Brûlures étendues

- Traumatisme (multiple) majeur

- Iléus intestinal et diarrhée

- Fuite digestive après anastomose chirurgicale

- Colonisation par Candida spp.

- Immunosuppression et transplantation d’organe solide

Antibiotiques

Une exposition préalable ou concomitante à une antibiothérapie à large spectre constitue un facteur de risque indéniable d’infection à Candida, et en particulier de candidémie. Plus le spectre est élargi et plus la durée d’antibiothérapie est prolongée, plus le risque de complication fongique est important [31, 41, 73, 100].

Le nombre d’antibiotiques différents utilisés était le facteur de risque prédictif le plus important pour le développement d’une candidémie dans l’étude de Wey et al [100]. Dans l’étude de Fraser et al [31], 94 % des patients développant une candidémie avaient été exposés au préalable à des antibiotiques et 62 % avaient reçu plus de quatre agents différents avant de développer la candidémie.Tout antibiotique à large spectre, par son effet de destruction de la flore intestinale autorisant la croissance de levures du genre Candida, peut être associé à une augmentation du risque d’infection sévère secondaire. L’effet est d’autant plus important que des antibiotiques efficaces contre les germes anaérobies sont utilisés [59]. De même, l’impact de certaines céphalosporines est plus marquant que celui d’autres antibiotiques [47, 85, 86].

Réanimation

Les patients admis en réanimation sont à risque élevé d’infections à levures du genre Candida, compte tenu du fait qu’ils cumulent souvent plusieurs facteurs de risque (tableau II).Les anomalies de la fonction immunitaire compliquant les perturbations physiologiques contribuent à accroître le risque infectieux. La transplantation d’organe associant l’intervention chirurgicale majeure et des traitements immunosuppresseurs évitant le rejet, placent le patient à risque infectieux élevé, en particulier en cas d’exposition prolongée à des antibiotiques à large spectre, d’accès intravasculaires et de drainages multiples, de fuites des anastomoses digestives, biliaires ou pancréatiques et de colonisation précoce par Candida [33, 97]. Le recours à de multiples accès vasculaires, souvent nécessaire au support des fonctions vitales, constitue un facteur de risque prédominant chez le patient colonisé par des levure du genre Candida ; entre 60 et 80 % des épisodes de candidémie sont secondaires à des infections d’accès vasculaires [33, 64, 71, 80].

COLONISATION

La colonisation par des levures du genre Candida a été identifiée comme facteur indépendant de l’acquisition d’une candidémie dans plusieurs études [73, 83, 100].En outre, le sondage urinaire compliqué de candidurie, ainsi que la présence d’une insuffisance rénale ou de diarrhée ont constitué des facteurs de risque potentiels additionnels dans d’autres études [6, 13, 56]. Enfin, l’importance du degré de colonisation dans le risque d’acquisition d’infection sévère à Candida a été mise en évidence il y a plus de 20 ans chez le patient au décours d’une chirurgie abdominale [90]. Chez des patients victimes de maladies cancéreuses, Martino et al [51] ont relevé que la candidémie se développait chez 32 % des patients colonisés au niveau de plusieurs sites corporels, comparativement à 1 % seulement chez ceux colonisés au niveau d’un seul site et 0,5 % de ceux qui n’étaient pas colonisés par Candida avant l’acquisition d’une candidémie. Plusieurs études chez des patients cancéreux ont confirmé cette observation [59, 83, 88].

Les arguments suivants soutiennent la théorie selon laquelle la colonisation par des levures du genre Candida constitue un prérequis au développement d’une infection sévère :

– la colonisation par Candida est l’étape initiale d’un processus infectieux possible. Chez les patients neutropéniques, la candidémie se développe à partir d’une colonisation endogène prolongée. De même, en l’absence de neutropénie, un état de colonisation ou une infection mineure précèdent souvent le développement d’une candidémie ou d’une infection sévère par une levure génotypiquement identique [72, 99] ;

– la colonisation secondaire d’autres sites corporels à partir de la cavité abdominale précède fréquemment le développement d’une candidémie, comme cela a été mis en évidence au début des années 1980 [90]. Par ailleurs, l’administration précoce d’un traitement antifongique, alors que seuls deux sites corporels distincts sont colonisés par Candida, peut diminuer le risque d’infection sévère [91].

 De même, l’identification précoce de levures du genre Candida au niveau de sites urinaire, péritonéal, trachéal ou cicatriciel, dans la période postopératoire précoce suivant une chirurgie abdominale, semble associée à une morbidité et à une mortalité élevées [77] ;

– un degré élevé de colonisation péritonéale par des levures du genre Candida, au décours d’une chirurgie digestive, prédit un risque infectieux augmenté [16] ; l’administration prophylactique de fluconazole prévient la péritonite à Candida au décours d’une chirurgie abdominale majeure en cas de fuite digestive [26]. Une concentration élevée de levure du genre Candida dans les selles de patients cancéreux [83] et chez les prématurés de faible poids [59] constitue un facteur de risque de candidémie ;

– la colonisation par des levures du genre Candida est un facteur de risque d’infection sévère et de candidémie [13, 72, 73, 78, 83, 100]. La colonisation de multiples sites corporels est associée à un taux de mortalité plus élevé en présence comme en l’absence de candidémie ;

– le degré de colonisation par des levures du genre Candida constitue un facteur indépendant, prédisant le risque d’infection sévère et de candidémie dans une étude dans laquelle toutes les souches, identifiées de manière prospective à partir des différents sites corporels de patients admis en réanimation, ont démontré une identité génétique [72, 73] ;

– ainsi, l’infection invasive à Candida résulte le plus souvent d’un processus de colonisation endogène progressif ; plus la colonisation est importante, plus le risque infectieux par une souche génotypiquement identique semble élevé [73, 78].L’importance du degré de colonisation dans le risque de développer une infection secondaire est reconnue par la plupart des chirurgiens digestifs. Bien que l’attitude n’ait que rarement fait l’objet d’études contrôlées, la prescription d’agents antifongiques à un stade précoce de la colonisation par des levures du genre Candida est une pratique fréquente visant à réduire le risque d’infections secondaires.

La figure 5 illustre le degré de colonisation maximale mesurée dans une cohorte de patients de réanimation suivis prospectivement et ayant (symbole plein) ou non (symbole vide) développé une infection sévère à Candida [73]. Dans cette étude, toutes les souches de levures prospectivement collectées ont été analysées par une technique de digestion et d’analyse des résidus chromosomiques par électrophorèse à champ pulsé [72] permettant d’étudier leur identité génétique.

Comme on le voit, l’index de colonisation (mesuré selon le rapport du nombre de sites colonisés par des levures du genre Candida divisé par le nombre total de sites corporels testés pour la présence ou l’absence de Candida) s’avère plus élevé chez les patients ayant développé une candidémie ou une infection à Candidasévère (en moyenne 0,70), comparé aux patients n’ayant pas développé d’infection (en moyenne 0,47) mais demeurant colonisés durant leur séjour en réanimation. La sensibilité de l’index calculé à prédire l’infection était maximale dans cette étude (100 %) et la valeur positive prédictive du test était de 66 %. L’intensité de colonisation, mesurée par l’index représenté sur la figure 5, constituait un facteur indépendant de prédiction d’une infection sévère à Candida, au même titre qu’un score de sévérité de la maladie selon APACHE II supérieur à 20 [73].

Diagnostic

La confirmation du diagnostic d’infection invasive à Candida demeure problématique compte tenu du manque de spécificité de la présentation clinique et de la faible sensibilité des hémocultures en cas de maladie disséminée. Le recours à des techniques de diagnostic sérologique n’est pas satisfaisant [45, 61]. L’apport de techniques de détection d’antigènes circulants ou de composants de parois ne donne pour l’instant pas satisfaction [45, 55]. Le recours aux tests d’amplification par PCR (polymerase chain reaction) semble être plus prometteur [27], mais la valeur clinique de cette approche diagnostique doit encore faire l’objet d’études contrôlées.

La suspicion clinique de candidose sévère ou de candidémie demeure la pierre angulaire d’un diagnostic précoce.

Le clinicien doit baser son diagnostic sur l’analyse de la situation, en particulier la présence de facteurs de risque spécifiques d’infection à Candida, le résultat de l’examen ophtalmologique répété, ainsi qu’une évaluation de l’intensité et de la progression de l’état de colonisation par Candida, facteurs prédictifs du développement d’une infection sévère.

La figure 6, adaptée des références [3, 33, 64, 66], propose une démarche diagnostique et d’aide à la décision.