Pharmacodynamie des substituts du plasma ou solutés macromoléculaires de remplissage vasculaire

Pharmacodynamie des substituts du plasma ou solutés macromoléculaires de remplissage vasculaire

Deux effets principaux sont recherchés lors de l’utilisation des solutés macromoléculaires :

– la capacité à augmenter la volémie, ou expansion volémique, et à maintenir cet effet ;

– l’effet sur la rhéologie sanguine.

EXPANSION VOLÉMIQUE

L’effet de RV d’un soluté est conditionné

schématiquement par la capacité de la macromolécule à retenir l’eau et par l’élimination de ses molécules [29, 66, 89, 128].Ainsi, en raison du fort pouvoir hydrophilique de la gélatine, sa capacité à retenir l’eau est grande (40 mL·g–1 versus 35 pour le dextran 40 et 30 pour l’HEA 200), mais elle est le soluté le moins efficace, avec une durée très courte de l’effet d’expansion du volume plasmatique, car l’élimination de ses molécules de très petites tailles est rapide.

Faits expérimentaux et considérations théoriques

Les facteurs qui conditionnent l’importance de l’expansion volémique sont le pouvoir oncotique développé par la solution, la forme et la taille des macromolécules et leur degré de dispersion, la perméabilité capillaire et l’interférence avec les mouvements et le métabolisme de l’albumine.

Facteurs conditionnant l’expansion volémique initiale

La POC est quasiment l’unique facteur.

Les macromolécules qui restent dans les vaisseaux y exercent une pression appelée oncotique colloïdale car elle dépend aussi bien des macromolécules de la solution que de l’albumine et des autres protéines plasmatiques. La concentration de la macromolécule conditionne l’augmentation de la POC. Mais la POC mesurée dans un flacon ne préjuge pas de la POC développée dans le plasma une fois la macromolécule perfusée où sa concentration deviendra plus faible. De plus, en présence de plasma, la POC développée par un soluté macromoléculaire dépend de la protidémie. Plus elle est élevée, plus la POC développée par le colloïde est importante et inversement [29]. L’intérêt de la mesure de la POC in vitro est avant tout de fournir une hiérarchie en termes d’importance de l’expansion volémique obtenue juste à la fin de la perfusion.

La POC développée par un soluté est normalement proportionnelle à la concentration selon la loi de Van’t Hoff. En réalité, le comportement des différents solutés ne suit pas cette loi, à l’exception de la GPU, du fait d’interactions moléculaires qui augmentent avec la concentration [142]. La POC mesurée in vitro avec une membrane laissant passer les molécules de PM inférieur à 10 kDa, ou POC10, est un excellent reflet de l’expansion initiale procurée par le soluté [142, 143]. De la mesure de la POC10 des différents solutés actuellement utilisés, il faut retenir l’effet prévisible de RV plus grand avec l’HEA 200/0,5 à 10 % qu’avec l’HEA 200/0,5 à 6% (tableau XI) [129].

Facteurs conditionnant l’évolution de l’expansion volémique

Dans un premier temps,les facteurs conditionnant l’expansion sont la taille,

l’encombrement et la charge électrique des molécules du soluté qui modifient la capacité à diffuser au travers de la membrane capillaire. Pour qu’un soluté entraîne une expansion volémique durable, il doit être constitué de molécules de taille suffisante ne diffusant que très lentement à travers la membrane capillaire. Cette perméabilité devient très faible quand le diamètre des molécules atteint 35 A°

. De ce point de vue, l’albumine est d’une taille et d’un encombrement juste limite. Le devenir des colloïdes dans l’organisme est principalement conditionné par leur degré de dispersion et leur PMn, c’est-à-dire le PM des molécules osmotiquement actives les plus nombreuses.

 À PM donné, l’encombrement de la molécule est étroitement lié à sa forme.Pour le même encombrement de 35 A° ,

l’albumine traverse plus aisément la paroi capillaire que le dextran qui est plus rigide. L’HEA, dont la molécule est plus globulaire que celle du dextran, diffuse plus facilement au travers des parois vasculaires et du glomérule rénal que le dextran, alors que son PM est nettement plus élevé.

Enfin, la charge électrique peut jouer un faible rôle. Les molécules d’albumine faiblement électronégatives sont repoussées par le gel intercellulaire de la paroi capillaire chargée négativement, alors qu’un dextran de taille équivalente et électriquement neutre diffuse plus facilement.

Dans un deuxième temps, la perméabilité capillaire, qui peut être modifiée dans diverses circonstances, conditionne la diffusion extravasculaire des macromolécules. La pression hydrostatique dans le capillaire modifie la perméabilité vasculaire principalement par le niveau de la volémie avant la perfusion. Plus la pression hydrostatique est élevée, plus la perméabilité est grande. En hypervolémie expérimentale, la fuite d’albumine peut être multipliée par trois. Au contraire, elle est très ralentie lors d’hypovolémie et il est vérifié que l’expansion volémique de l’albumine est meilleure en présence d’une hypovolémie [29].

À moyen terme, le maintien de la volémie dépend d’un équilibre entre la fuite vasculaire de l’albumine vers l’interstitium et le drainage de l’albumine interstitielle ramenée au système vasculaire par la circulation lymphatique.

Les variations du débit lymphatique constituent un mécanisme compensateur susceptible de modifier les pressions hydrostatiques et oncotiques des deux côtés de la barrière.

Chez l’animal comme chez l’homme, le retour lymphatique croît quand on augmente la pression interstitielle hydrostatique par la perfusion de solutés salés isotoniques et des solutés macromoléculaires.

Le résultat est une augmentation du pool d’albumine plasmatique [68, 77].

chez des opérés, l’expansion volémique prolongée sur 24 heures avec l’HEA 200/0,6 peut être expliquée pour près de 50 % par l’effet de mobilisation secondaire de l’albumine [34].À l’inverse, lorsqu’il existe un déficit hydrosodé, le débit lymphatique est bas, l’albumine interstitielle est donc peu mobilisée et l’efficacité oncotique des solutés macromoléculaires apparaît de plus courte durée. De ce point de vue, il y a intérêt à diluer les macromolécules dans un solvant électrolytique salé plutôt que dans du glucosé dont l’espace de diffusion est l’ensemble de l’eau corporelle. En pratique, la GFM glucosée n’a aucun intérêt.

Comparaison de l’expansion volémique provoquée par les colloïdes

La comparaison des effets thérapeutiques des différents colloïdes peut être tirée de trois types d’études cliniques :

– des études mesurant la variation de la volémie chez des volontaires sains

normovolémiques ou rendus hypovolémiques par un don de sang. Ce type d’études donne une hiérarchie des colloïdes essentiellement pour l’effet à très court terme ;

il correspond malheureusement à une situation artificielle non retrouvée en situation clinique pour l’usage des solutés de RV ;

– des études évaluant les conséquences hémodynamiques du RV.Cette approche est décevante car la rapidité des phénomènes d’adaptation cardiovasculaire estompe les modifications hémodynamiques et souvent montre peu de différences entre les différents solutés de RV ;

– les études indirectes mesurant la quantité de substitut nécessaire pour obtenir des paramètres hémodynamiques « optimaux » et une diurèse correcte au cours d’une période assez prolongée (en règle 24 heures) et « relativement stable et stéréotypée ». La période postopératoire, notamment de chirurgie cardiaque, se prête plus facilement à ce type d’exploration. Cette méthodologie donne des renseignements pertinents pour la pratique puisqu’elle correspond précisément à l’utilisation clinique.

Études mesurant la modification de la volémie

En normovolémie, l’expansion obtenue par la perfusion de 500 mL de dextran 40 à 10 % est de 400 à 500 mL. Cette expansion est peu durable : au bout de 1 heure, seulement 200 mL persistent dans le secteur intravasculaire [115].

En situation initiale d’hypovolémie, l’expansion volémique induite par le dextran 40 à 10 % est non seulement plus importante, pouvant atteindre 200 %, mais également plus durable. Le volume injecté est retrouvé 4 heures après la fin de la perfusion [114]. Les différents types de gélatines sont assimilables quant à leur pouvoir d’expansion volémique. Au cours d’hypovolémies, des auteurs constatent que l’expansion initiale est égale au volume perfusé, mais n’est plus que de 60 % 3 heures plus tard [47]. Des performances plus basses sont rapportées avec, pour 500 mL de soluté, une augmentation de la volémie de 300 mL à la fin de la perfusion, et de 250 mL 4 heures plus tard [1]. Pour d’autres auteurs, l’effet de remplissage des gélatines est encore moindre avec un gain de 300 mL pour 1 000 mL perfusés à des patients hypovolémiques en période postopératoire [74].

Chez le patient modérément hypovolémique, l’HEA 200/0,5 à 10 % augmente le volume plasmatique d’environ 150 % 1 heure après la perfusion [68]. Après une diminution transitoire à la deuxième heure, l’augmentation est de 124 % à la troisième heure et de 100 % pendant 24 heures [68]. Avec l’HEA 200/0,6 à 6 %, l’augmentation est de 150 %, 165 %,

130 % et 50 % respectivement 1, 3, 6 et 24 heures après la perfusion. L’augmentation est du même ordre mais persiste au même niveau de la première à la 24e heure chez l’opéré normovolémique [34]. Le maintien de la volémie est confirmé avec l’HEA 200/0,6 à 6 % lors d’une hémodilution intentionnelle (HDI)[7, 8]. L’expansion volémique au cours des 2 heures après la perfusion est plus importante avec l’HEA 200/0,5 à 10 % par rapport à la solution à 6 % [72].

Les résultats de deux études qui comparent chez l’homme plusieurs solutions de RV sont schématisées et commentées sur les figures 11 et 12.

Études comparatives évaluant les besoins en solutés de RV

Les études comparatives concernent surtout les HEA comparés le plus souvent à l’albumine diluée et/ou les cristalloïdes. Les études concernent toujours l’HEA à 10 %.En chirurgie cardiaque,avec l’HEA 200/0,5 à 10 % (Lomolt),la quantitéde

solutés macromoléculaires de synthèse perfusée au cours de la période postopératoire est strictement identique à celle d’albumine à 5 % utilisée [80]. Une étude comparant la GPU et l’albumine à 4,5 % trouve aussi une équivalence entre les deux solutés [120].

Bien qu’il persiste de nombreuses inconnues, le degré de l’expansion volémique et la durée du RV sont suffisamment bien établis pour établir une première hiérarchie entre les colloïdes. L’albumine concentrée (20 %), les dextrans [40, 59], les HEA 200 ou 450, à concentration supérieure ou égale à 6 %, répondent à l’exigence de remplissage optimal à court terme avec une expansion volémique dépassant le volume perfusé pendant au moins 3 heures. L’HEA 250/0,5 à 10 % et le dextran 40 à 10 % sont supérieurs à l’HEA 200/0,6 à 6 % et au dextran 60 à 6 %.

En dehors de l’hémodilution dite « normovolémique » et des échanges plasmatiques, l’intérêt de disposer d’un effet très prolongé est discutable et souvent difficile à percevoir en pratique.

La durée de l’effet, au moins 6 heures, est le plus souvent suffisante pour l’HEA et l’intérêt du dextran 40 à 10 % se trouve peu justifié, d’autant plus qu’une hypo-oncoticité n’est peut-être pas un désavantage complet.En raison du risque de déshydratation du secteur interstitiel lié aux solutions hyperoncotiques, la concentration idéale pour la réanimation d’un état de choc mérite d’être connue. Cette concentration a été recherchée sur un modèle expérimental [32]. La concentration de 3 à 4 % est un bon compromis, notamment en termes de mortalité avec le dextran 40 (fig 13). Ceci est confirmé sur un autre modèle animal avec le dextran 60 à 3 % par rapport au dextran 70 à 6 % [112]. En ce qui concerne les HEA, aucune étude ne valide la concentration idéale. Les études ont longtemps été réalisées avec le soluté à 10 % pour les HEA 200/0,5 pour se comparer à l’albumine à 5 ou 20%.

La tendance actuelle se dirige vers l’utilisation de la concentration à 6 %.

EFFETS RHÉOLOGIQUES

Les effets rhéologiques sont intéressants à connaître en anesthésie pour HDI et son intérêt indirect pour la contribution à l’amélioration de la microcirculation dans les situations d’insuffisance circulatoire aiguë.

L’hémodilution thérapeutique joue sur la viscosité plasmatique par des effets quantitatif et qualitatif ; le premier effet, diminuant l’hématocrite, augmente le débit sanguin et diminue les pressions intravasculaires en abaissant la viscosité sanguine et le deuxième, dépendant de l’action sur la viscosité plasmatique des substituts et des interactions cellulaires développées,

intervient en particulier sur la formation d’agrégats érythrocytaires [58]. Le substitut idéal, de ce point de vue, doit maintenir la POC, diminuer la viscosité plasmatique et sanguine à basse vitesse de cisaillement, qui reproduit le régime ciculatoire des capillaires, diminuer l’agrégation des hématies en allongeant le temps d’agrégation et en abaissant le seuil de dissociation des rouleaux d’hématies [58]. Sur sang total, à même niveau d’hémodilution, la viscosité à bas taux de cisaillement (0,5 s–1) est diminuée avec l’albumine à 4 %, le Ringer lactate et le dextran 40 à 3,5 %. Elle est augmentée avec les dextrans 60 et 70, l’HEA 200 à 10 % et les gélatines. Elle est inchangée avec l’HEA 200 à 6 %.

Les effets sont moins marqués à fort taux de cisaillement (128 s–1) [40, 143]. Les études in vitro confirment ces résultats [5, 40, 44, 52]. Plusieurs heures après l’administration, les effets sont accentués avec l’HEA à 6 % et les dextrans 60-70 qui élèvent la viscosité plasmatique, effet rebond lié à l’accumulation plasmatique des grosses molécules [61]. Une diminution du temps d’agrégation érythrocytaire, signant une accélération de la vitesse de formation des rouleaux d’hématies, est notée avec le dextran 60-70, l’HEA à 10 % et la gélatine. Au contraire, l’albumine et le dextran 40 augmentent ce même temps. De plus, les effets rhéologiques favorables avec l’albumine et le dextran 40 persistent 3 heures après la perfusion alors qu’ils existent mais s’estompent très rapidement avec le Ringer lactate. Les HEA sont relativement neutres. La formation de rouleaux de globules rouges dépend du volume et de la longueur des molécules. La prescription répétée de dextrans et certains HEA (HEA 200/0,6) provoquent une accumulation de molécules de haut PM qui peut être responsable d’une hyperagrégabilité érythrocytaire secondaire [52]. Finalement, bien que les HEA 200/0,6 à 6 % maintiennent la volémie de façon prolongée pour l’HDI [7, 8], leurs propriétés rhéologiques ne sont pas favorables.

Le dextran 60, l’HEA 200/0,6 et les gélatines sont donc à éviter.