Pharmacologie de la ropivacaïne

Pharmacologie de la ropivacaïne

Jean-Jacques Eledjam : Professeur des Universités, chef de département.

 Eric Viel : Praticien hospitalier, anesthésiologiste des Hôpitaux.

Pascal Bruelle : Praticien hospitalier, anesthésiologiste des Hôpitaux.

Jean-Emmanuel de la Coussaye : Professeur des Universités, chef de département.

Fédération des départements d’anesthésie - douleur et urgences - réanimation, centre hospitalier universitaire, BP 26, 30029 Nîmes cedex 04, France.

Résumé. – La ropivacaïne est la première solution d’anesthésique local disponible pour l’utilisation clinique sous forme pure de l’énantiomère lévogyre. Cette configuration lui confère des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques spécifiques : latence et durée d’action, bloc différentiel marqué aux concentrations intermédiaires. De plus, expérimentalement, sa toxicité est moindre par comparaison à la bupivacaïne, tant au niveau du système nerveux central que du myocarde. Les indications proposées sont essentiellement l’analgésie postopératoire et l’analgésie obstétricale.

Introduction

La ropivacaïne ou 1-propyl-2’,6’-pipécoloxylidide (propivacaïne) est un anesthésique local de type aminoamide, appartenant au groupe des pipécoloxylidides, molécules chirales définies par l’existence d’un atome de carbone asymétrique (fig 1). Cette caractéristique rend compte de l’existence de molécules en configuration S(-) ou lévogyre et R(+) ou$ dextrogyre. La pureté énantiomérique lévogyre de la solution commercialisée, obtenue par alkylation de l’énantiomère S(-) de l’acide dibenzoyl-L-tartrique [27, 50], est de 99,5 %.

Les énantiomères diffèrent par leur structure tridimensionnelle qui rend compte de nombreuses différences d’activité biologique, tant en termes d’effets attendus que d’effets adverses. Ces variations sont corrélées à leur liaison spécifique à des enzymes constituées d’acides aminés qui possèdent eux-mêmes des propriétés chirales stéréosélectives. La bupivacaïne S(-) est plus fortement liée aux protéines plasmatiques, et sa clairance est plus élevée qu’en configuration R(+) [14]. La durée des blocs est plus importante avec l’éniantomère S(-) qu’avec la forme  R(+) [1, 47], caractère en partie lié à l’effet vasoconstricteur plus marqué de la forme S(-) [6]. Enfin, la toxicité centrale de la bupivacaïne S(-) paraît moindre que celle de la bupivacaïne R(+) [11, 49, 67]. Les avantages du mélange racémique de la bupivacaïne [20, 66, 77, 85, 86], longue durée d’action et bloc différentiel marqué, ont contribué à différer la commercialisation des autres membres de ce groupe d’anesthésiques locaux, alors que les travaux réalisés avec la mixture racémique de l’homologue propyl de la bupivacaïne sont déjà relativement anciens [2, 3]. Mis à la disposition des anesthésistes français en septembre 1997, la ropivacaïne est ainsi le premier anesthésique local disponible pour l’utilisation clinique, sous forme pure de son énantiomère S(-). D’autres anesthésiques locaux répondront vraisemblablement à cette même démarche rapidement, comme la lévobupivacaïne, déjà commercialisée dans certains pays.

Caractéristiques physicochimiques et pharmacocinétiques

Propriétés physicochimiques [22]

Les propriétés physicochimiques de la ropivacaïne sont résumées dans le tableau I. La liposolubilité relative de la ropivacaïne, mesurée par son coefficient de partition n-heptane/tampon et par l’index de captation relative moyenne par le nerf sciatique de rat, place cette molécule en position intermédiaire entre la lidocaïne et la bupivacaïne.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration intraveineuse continue d’une dose de 50 mg en 15 minutes, la concentration plasmatique maximale (Cmax) de ropivacaïne est de 1,5 mg/L [45].

Tableau I. – Caractéristiques physicochimiques de la ropivacaïne

Poids moléculaire	pKa (25 °C)	Coefficient De partage	Pourcentage De liaison protéique	Puissance relative	Rapport foetomaternel
328,9	8,07	147	95	6	0,15-0,35

Tableau II. – Paramètres pharmacocinétiques de la ropivacaïne.

Vdss (L/kg)	CI (L/min)	EH (%)	t1/2â (h)
0,84	0,73	60	1,9

Vdss : volume de distribution à l’équilibre ; Cl : clairance plasmatique totale ; EH : coefficient d’extraction hépatique ; t1/2â : demi-vie d’élimination.

Après injection d’une dose péridurale unique, la cinétique de la ropivacaïne est superposable à celle de la bupivacaïne. L’injection péridurale de doses croissantes de ropivacaïne (100, 150 et 200 mg) se traduit ainsi par des Cmax croissantes, respectivement égales à 0,53, 1,07 et 1,53 mg/L [40]. La perfusion péridurale continue d’une durée de 21 heures est associée à une augmentation continue de la concentration plasmatique et, bien qu’un plateau soit observé entre la cinquième et la dixième heure, les concentrations les plus élevées sont mesurées à la 21e heure [23].Après un bolus initial de 50 mg, l’injection péridurale continue de ropivacaïne (10 et 20 mg/h) sur une durée de 24 heures est également associée à une élévation significative de la concentration plasmatique totale, tandis que la concentration plasmatique de la forme libre reste constante [24]. Après injection péridurale, la cinétique d’absorption est biphasique avec une phase initiale rapide (t1/2á : 14 minutes) suivie d’une phase plus lente (t1/2â : 4,2 heures). Chacune de ces phases représente approximativement 50 % de l’absorption systémique totale [48]. La biodisponibilité de la ropivacaïne par voie péridurale est égale à 1 [40].

Après une injection intercostale, le pic médian (Cmax) et le délai d’obtention des concentrations plasmatiques maximales (Tmax) sont comparables à ceux de la voie péridurale [48].

Distribution [45]

La ropivacaïne est fortement liée aux protéines plasmatiques (94 %), principalement à l’alpha-1-glycoprotéine acide. Malgré un pKa identique, ce pourcentage de liaison est très légèrement inférieur à celui de la bupivacaïne, ce qui devrait en théorie donner à la ropivacaïne une durée d’action moindre. Le volume de distribution moyen de la drogue libre (6 %) est de 42 Let s’élève à 742 Llorsqu’il est calculé en fonction de la concentration plasmatique de substance libre.

Élimination (tableau II)

Métabolisme

Les aminoamides sont métabolisés par le cytochrome P450 (CYP) des microsomes hépatiques [61]. Chez le volontaire sain, le coefficient d’extraction hépatique de la ropivacaïne se situe entre 0,2 et 0,6 [45]. In vitro, les microsomes hépatiques humains dégradent la ropivacaïne en plusieurs métabolites, principalement en 2’,6’-pipécoloxylidide, et secondairement en 3’-hydroxyropivacaïne et 4’-hydroxyropivacaïne [48].

Les anticorps dirigés contre les isozymes CYP3A2 et CYP1A2 inhibent respectivement la formation de 2’,6’-pipécoloxylidide et 3’- hydroxyropivacaïne. D’autres travaux, utilisant des isozymes CYP recombinants humains exprimés dans des cellules lymphoblastiques, confirment que la CYP3A2 produit préférentiellement le 2’,6’- pipécoloxylidide, tandis que le CYP1A2 produit de manière prépondérante la 3’-hydroxyropivacaïne. Enfin, l’importance de la Ndéalkylation et de la 3’-hydroxylation de la ropivacaïne est corrélée de manière significative avec les taux respectifs des isozymes CYP3A4 et CYP1A2, présents dans les microsomes hépatiques humains [61]. Dans les urines, la 3-hydroxyropivacaïne et la 2-hydroxyropivacaïne représentent les métabolites essentiels [50], tandis que 1 % de la dose injectée est éliminée sous forme inchangée.

Clairance

L’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps n’est pas proportionnelle à la dose administrée. Après injection péridurale de doses uniques de 100, 150 et 200 mg, l’aire sous la courbe est mesurée respectivement à 5,63, à 8,22 et à 6,20 mg×L–1×h–1 [40]. Par comparaison à la bupivacaïne, la ropivacaïne a une demi-vie d’élimination significativement plus courte (5 versus 10 heures) [70], mais elle est éliminée au même rythme (clairance plasmatique apparente : 18 L×h-1) [56]. Quand on utilise la voie péridurale, la clairance plasmatique apparaît plus élevée et la demi-vie plus courte après une perfusion continue de 21 heures qu’après une injection unique [23].

L’injection continue péridurale s’accompagne également d’une diminution de la clairance totale et non de la clairance de la fraction libre [24].

Demi-vie d’élimination [48]

La demi-vie dépend du volume de distribution Vd et de la clairance Cl.

Le rapport Cl/Vd définit la constante d’élimination du produit, tandis que le rapport inverse Vd/Cl définit le temps de résidence moyen dans l’organisme ou MBRT (mean body residence time). La demi-vie terminale de la ropivacaïne est plus longue après injection péridurale qu’après injection intraveineuse, en raison d’une absorption biphasique.

Le temps de résidence moyen dans l’organisme diminue avec l’augmentation de la dose de ropivacaïne injectée : il est respectivement de 9,92, 7,53 et 4,47 heures après injection péridurale de doses uniques de 100, 150 et 200 mg [56, 70].