PHARMACOLOGIE DES MORPHINIQUES

PHARMACOLOGIE DES MORPHINIQUES

Les morphiniques se répartissent en deux classes : les agonistes purs ou morphinomimétiques et les agonistes antagonistes. De nombreuses caractéristiques les opposent, qu'il s'agisse de la relation dose-effet ou de l'antagonisation des actions des morphinomimétiques par les agonistes antagonistes. Ces distinctions déterminent également des utilisations très différentes.

Morphiniques agonistes

Les morphiniques agonistes ont les mêmes propriétés pharmacologiques dépendantes de la dose et concernent notamment l'analgésie, la dépression respiratoire et les effets digestifs. Ils diffèrent entre eux principalement par la puissance d'action et les durées et délais d'action. Ces derniers éléments sont déterminés par les propriétés au niveau des récepteurs morphiniques μ et la diffusion tissulaire.

Activité in vitro

Comme toutes substances agissant sur des récepteurs, les morphinomimétiques se définissent par une affinité et une activité intrinsèque.

L'affinité d'une substance pour un récepteur caractérise la facilité avec laquelle celle-ci se fixe à son site récepteur spécifique. L'affinité des morphiniques pour les récepteurs μ a été mesurée in vitro à partir d'homogénats de cerveau [123, 208].

Elle est quantifiée par l'inverse de la constante d'inhibition de la liaison stéréospécifique du sufentanil tritié sur les récepteurs μ. Le sufentanil fait partie des morphinomimétiques ayant la plus forte affinité, la morphine, le fentanyl et l'alfentanil de ceux ayant une affinité intermédiaire, et la péthidine de ceux ayant la plus faible affinité . Cette affinité conditionne pour une part importante la puissance d'action, puisque une relation linéaire positive a été trouvée entre la constante d'inhibition Ki et la dose efficace analgésique chez l'animal [123]. Ainsi le rapport d'équipotence entre le fentanyl et le sufentanil n'est pas très différent du rapport d'affinité pour les récepteurs μ des deux morphiniques.

L'affinité des morphinomimétiques vis-à-vis des récepteurs μ conditionne aussi leurs demi-vies de dissociation : le sufentanil, qui a une affinité 16 fois plus élevée que le fentanyl, a également une demi-vie de dissociation plus longue (25 min contre 1,2 min).

L'activité intrinsèque est l'activité développée par une molécule fixée à un récepteur. Les morphinomimétiques, classiquement définis comme des agonistes purs, devraient tous avoir une activité intrinsèque maximale. Ils devraient donc tous développer un même effet physiologique pour l'occupation d'un même nombre de récepteurs. Il apparaît, d'après les études utilisant soit un blocage irréversible [2] des récepteurs μ par un antagoniste non compétitif μ (la β- funaltrexamine), soit un modèle de tolérance [76, 216], que les morphinomimétiques ne développent pas la même activité intrinsèque. Le sufentanil et l'alfentanil ont une occupation fractionnelle de récepteurs plus faible que la morphine, expliquant ainsi que la morphine est un agoniste à plus faible efficacité que le sufentanil ou l'alfentanil.

 Relation propriétés physicochimiques et diffusion dans le système nerveux central

Les chronologies d'action des morphiniques dépendent de leurs diffusions respectives dans le système nerveux central (SNC). La fraction diffusible est la fraction libre (non fixée aux protéines plasmatiques) et non ionisée. Elle dépend du degré de fixation aux protéines plasmatiques et du pKa . Les morphiniques sont tous des bases faibles. Le pKa de l'alfentanil étant le plus bas, sa fraction diffusible est importante malgré une fixation protéique élevée [148]. Le pKa du sufentanil est légèrement inférieur à celui du fentanyl, mais étant donné que sa fixation protéique est plus forte, sa fraction diffusible est égale à celle du fentanyl. Les fractions diffusibles du fentanyl [3, 22, 105, 148] et du sufentanil [22, 148] varient significativement avec le pH plasmatique, compte tenu de leurs valeurs de pKa. En revanche, la fraction diffusible de l'alfentanil n'est pas modifiée pour des variations de pH entre 7,20 et 7,60 [22, 105, 148].

La diffusion de la base non liée aux protéines (fraction diffusible) dépend de deux  facteurs : la liposolubilité et le volume du compartiment central [99]. La diffusion des morphiniques de part et d'autre de la barrière hématoencéphalique est passive, elle répond au gradient de concentration transmembranaire et s'effectue d'autant plus rapidement que la molécule est plus liposoluble. Ainsi, quand l'agent est très liposoluble, la diffusion transmembranaire est importante et l'équilibre de concentration est rapidement atteint entre le plasma et le SNC. En revanche, quand le morphinique est peu liposoluble, l'équilibre ne peut pas être atteint. Les morphiniques diffèrent par leur liposolubilité. La morphine est la moins liposoluble, les autres morphiniques sont beaucoup plus liposolubles. Le fentanyl et le sufentanil sont les plus liposolubles. La base est légèrement plus liposoluble pour le fentanyl que pour le sufentanil. Mais le pourcentage de base pour un pH de 7,40 étant plus élevé pour le sufentanil que pour le fentanyl, la liposolubilité du sufentanil dans l'organisme est supérieure à celle du fentanyl . L'alfentanil se classe parmi les morphiniques à liposolubilité intermédiaire se plaçant entre morphine et fentanyl ; la péthidine se situe dans ce groupe.

Le volume du compartiment central (V1) est également déterminant de la quantité de molécules diffusant dans le SNC puisque cette diffusion est dépendante de la concentration. Plus V1 est réduit et plus la concentration initiale du médicament dans ce compartiment est élevée. L'alfentanil a un V1 particulièrement petit, comparé au fentanyl et au sufentanil, si bien que les concentrations initiales équivalentes à une même dose injectée sont 7 fois plus importantes pour l'alfentanil que pour le fentanyl et le sufentanil.

L'index de diffusion répond, pour l'ensemble des raisons précitées, à l'équation suivante :

Le tableau II exprime les valeurs d'index de diffusion de différents morphiniques rapportées à la péthidine prise comme référence (index de diffusion = 1).

Le fentanyl et ses deux dérivés ont des index de diffusion meilleurs que la morphine et la péthidine. En conséquence, pour la morphine, existe un décalage important dans l'évolution des concentrations entre le SNC et le plasma [102, 159], ce qui n'est pas le cas d'une molécule très diffusible comme le fentanyl pour lequel le pic de concentration dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) est atteint très rapidement, en quelques minutes, et la décroissance dans le SNC est parallèle à celle du plasma [100]. Ces données pharmacocinétiques expliquent le délai d'action court du fentanyl et sa durée brève quand la dose injectée n'est pas trop importante, la décroissance dans le SNC s'effectuant par rediffusion du morphinique des sites d'action vers le plasma puis les muscles [101]. Les index de diffusion de l'alfentanil et du sufentanil sont encore plus élevés, si bien que les pics de concentration dans le SNC devraient être encore plus précoces qu'avec le fentanyl. D'ailleurs, les délais d'action sont plus courts, particulièrement pour l'alfentanil [188, 189].

Par ailleurs, une hypothèse a été avancée [189] pour expliquer la durée brève de l'effet de l'alfentanil : il existerait une liposolubilité nécessaire et suffisante pour permettre une rediffusion rapide et optimale d'un morphinique depuis le SNC vers le plasma. Ce serait le cas de l'alfentanil et toute augmentation de liposolubilité au-delà de cette valeur ne se traduirait pas par un gain supplémentaire dans la durée d'action. Au contraire, elle l'allongerait. Une trop forte liposolubilité comme celle du fentanyl ou du sufentanil déterminerait une fixation importante au niveau de sites inactifs de nature lipidique (phospholipides membranaires), ce qui créerait des diffusions successives entre sites spécifiques (récepteurs morphiniques) et non spécifiques à l'origine d'une fixation prolongée sur les récepteurs morphiniques.

Ces phénomènes de diffusion et de rediffusion influencent la durée d'action indépendamment de la demi-vie d'élimination (t 1/2 β) si les concentrations minimales actives au niveau des sites d'action sont atteintes avant la terminaison de la phase de distribution. Par contre, dans le cas contraire, la t 1/2 β influencera la durée de l'effet, les concentrations minimales efficaces se situant le long de la phase d'élimination (fig. 1). Ces deux situations sont dépendantes des doses administrées.

Demi-vie d'élimination, volume de distribution et clairance plasmatique

Comme pour tous les médicaments, la demi-vie d'élimination est proportionnelle au volume de distribution (Vd) et inversement proportionnelle à la clairance totale (Cl). Le volume de distribution des morphiniques est principalement constitué par le territoire musculaire du fait de sa vascularisation [101]. Ces distributions et redistributions du morphinique dans les muscles dépendent également de leur liposolubilité (plus le morphinique est liposoluble et plus grand est le Vd). Il n'est donc pas étonnant de constater que le volume total apparent de distribution à l'équilibre (Vdss) de l'alfentanil soit 6 fois plus faible que celui du fentanyl et du sufentanil (tableau III).

Le grand volume de distribution du fentanyl est responsable de sa longue demi-vie d'élimination bien que sa clairance plasmatique soit élevée. En effet le facteur limitant de l'élimination du fentanyl de l'organisme n'est pas le métabolisme hépatique, mais le volume de distribution, les constantes de transfert depuis les territoires V2 et V3 étant inférieures à la constante d'élimination. Ainsi, la première conséquence du grand volume de distribution du fentanyl est l'accumulation dans l'organisme, elle s'observe en cas de doses fortes, uniques ou cumulées à la suite de réadministration ou de perfusion continue, si bien qu'à dose faible, le fentanyl a une courte durée d'action mais à dose forte, il devient un morphinique de très longue durée d'action.

La deuxième conséquence du grand Vdss est la recirculation du fentanyl depuis le territoire musculaire à l'occasion du réchauffement de la phase de réveil par la réversibilité de la vasoconstriction peropératoire de ce territoire. Ces recirculations créent des pics secondaires le long de la phase d'élimination [140, 210, 213] et peuvent ainsi participer aux dépressions respiratoires secondaires rapportées avec le fentanyl au cours de la période de réveil. Par opposition, l'alfentanil a un volume de distribution beaucoup plus petit. Les conséquences sont les suivantes : demi-vie d'élimination courte bien que la clairance soit plus faible que celle du fentanyl ; absence de recirculation ; accumulation dans les muscles beaucoup plus faible que le fentanyl ; par contre, la distribution de l'alfentanil est rapidement terminée et la pharmacocinétique de ce type de médicament est beaucoup plus susceptible (tableau IV) d'être modifiée par des retards d'élimination hépatique que le fentanyl [69, 84, 98].

En effet, certains [208] avaient envisagé la possibilité que l'alfentanil ait une pharmacocinétique beaucoup plus prédictive que le fentanyl du fait d'une t 1/2 β plus courte et moins susceptible de s'allonger en cas d'administration prolongée.

Cette hypothèse a été démentie par de nombreuses études [133, 194, 239] qui ont montré que la demi-vie d'élimination de l'alfentanil peut, chez certains malades, être beaucoup plus longue que prévue. Ces retards d'élimination sont responsables d'accumulation de l'alfentanil en cas d'administration prolongée et induisent une imprécision dans la prédiction des concentrations plasmatiques atteintes avec une perfusion continue [11, 131, 132]. Ils correspondent à des diminutions de clairance plasmatique consécutives à des anomalies de l'activité métabolique des enzymes participant à la dégradation du morphinique.

L'alfentanil est métabolisé au niveau du foie par des enzymes spécifiques du cytochrome P 450 [150]. Il est estimé que 10 % des malades n'ayant pas d'atteinte hépatique peuvent avoir des retards de métabolisation de l'alfentanil par suite d'un polymorphisme génétique dans la synthèse de ces enzymes [91, 119, 194]. De telles variations individuelles de l'activité enzymatique du cytochrome P 450 ont été observées avec d'autres substances comme l'antipyrine, la débrisoquine et le cortisol.

Le métabolisme hépatique de l'alfentanil est également altéré en cas d'insuffisance hépatocellulaire [69], de diminution du débit cardiaque [42], d'interférences médicamenteuses avec la cimétidine et l'érythromycine [9, 10] conduisant à utiliser avec précautions l'alfentanil chez un malade traité avec cet antibiotique.

A la suite des premières études pharmacocinétiques, le sufentanil était classé comme intermédiaire entre le fentanyl et l'alfentanil. Il apparaissait, en particulier, qu'il s'accumulait moins que le fentanyl. En fait, des travaux récents étudiant le sufentanil en perfusion continue [55, 97] révèlent que le volume de distribution du sufentanil avait été sous-estimé et qu'au contraire son Vdss est même plus grand que celui du fentanyl . D'ailleurs, en cas d'atteinte de la fonction hépatique, il a été démontré que, comme pour le= fentanyl, la t 1/2 β n'est pas allongée en cas d'administration d'une dose unique pour une intervention chirurgicale d'une heure [43].

Cette distribution du sufentanil plus importante que celle du fentanyl rend compte d'une décroissance plasmatique plus rapide et plus profonde et par suite d'une demi-vie de décroissance des concentrations dans le compartiment central particulièrement courte [103, 197]. Les concentrations plasmatiques deviennent rapidement inférieures aux seuils plasmatiques efficaces. Ainsi la durée d'action est plus courte que celle du fentanyl et, en cas de perfusion continue, une accumulation significative du sufentanil dans l'organisme, susceptible d'induire une prolongation de l'effet après l'arrêt, devrait apparaître pour des durées de perfusion plus longues qu'avec le fentanyl [103, 196, 197].

Dans une simulation informatisée, Shafer et Varvel [197] démontrent qu'à l'arrêt de la perfusion continue, le temps de décroissance de 50 % de la concentration dans V1 est toujours plus court pour le sufentanil que pour le fentanyl. En revanche, au terme d'une perfusion continue de plus de 8 heures, ce temps de décroissance du sufentanil devient plus long que celui de l'alfentanil. Ce paramètre pharmacocinétique est la demi-vie rapportée au contexte clinique (" context sensitive half time " [95]). L'état d'équilibre n'étant pas atteint, elle est indépendante de la demi-vie terminale pour ces morphiniques après des perfusions de courte durée (fig. 2). Ainsi, le profil pharmacocinétique du sufentanil se rapproche de celui des agents à grande distribution comme le propofol, expliquant qu'il pourrait être mieux adapté que l'alfentanil pour des perfusions continues de 3 à 4 heures.

Pharmacocinétique de la voie péridurale

Une substance administrée par voie péridurale a plusieurs devenirs possibles (fig. 3). Elle peut diffuser successivement [53] à travers la dure-mère, dans le LCR puis se fixer au niveau de sites, les uns spécifiques (les récepteurs morphiniques), les autres non spécifiques (les phospholipides membranaires). 

Les autres voies sont : la diffusion vers les structures sus-jacentes et au maximum supraspinales via les mouvements du LCR ; la résorption vasculaire par les vaisseaux périduraux ; la fixation au niveau des graisses de l'espace péridural.

L'importance relative de chacune de ces voies de diffusion dépend en grande partie de la liposolubilité du morphinique. Plus l'agent est liposoluble et plus la fixation dans les graisses est importante, par ailleurs plus il est liposoluble et plus rapide est la résorption vasculaire. Ces deux facteurs contribuent à diminuer la quantité du morphinique susceptible de traverser les feuillets des méninges pour agir au niveau médullaire. Enfin, une relation biphasique a été retrouvée entre la perméabilité des feuillets des méninges et la liposolubilité [17] : jusqu'à une valeur de coefficient octanol eau de 150, toute augmentation de liposolubilité s'accompagne d'un accroissement de perméabilité. En revanche, pour toute majoration de liposolubilité au-delà de cette valeur, la perméabilité diminue. Ces résultats reflètent la double composante de la barrière hématoméningée : aqueuse (liquide extracellulaire) et lipidique (membrane cellulaire). Pour atteindre les neurones, le morphinique doit diffuser dans ces deux milieux, expliquant que les morphiniques à liposolubilité intermédiaire (alfentanil, péthidine, hydromorphone) diffusent aussi bien dans un milieu aqueux que lipidique, contrairement aux morphiniques très (fentanyl, sufentanil) et peu (morphine) liposolubles.

L'ensemble de ces raisons, explique que des concentrations très élevées (1 000 à 5 000 ng/ml) ont été mesurées dans le LCR lombaire après une administration L3-L4 de 2 à 4 mg de morphine par voie péridurale ; ces pics sont atteints de manière retardée (1 h) et la décroissance est lente. Par opposition, avec un morphinique liposoluble, les pics dans le LCR sont comparativement plus bas, mais sont atteints en quelques minutes et la décroissance est ensuite rapide [203].

Pour des doses de 2 à 4 mg de morphine par voie péridurale, les concentrations plasmatiques sont faibles et ne rendent pas compte d'effet systémique, ceci n'est pas le cas avec 100 μg de fentanyl ou 25 μg de sufentanil [49].

Ainsi, plus le morphinique est liposoluble, plus la dose nécessaire par voie péridurale est proche de celle utilisée par voie intraveineuse [44, 78] et plus les effets analgésiques sont de nature systémique, nécessitant d'utiliser une solution adrénalinée pour diminuer la résorption vasculaire [87].

Pharmacocinétique de la voie transdermique

La voie transdermique est une nouvelle voie d'administration proposée pour les morphiniques liposolubles et en particulier le fentanyl. Les patchs de fentanyl ont une surface d'application variable de façon à obtenir des vitesses de libération de fentanyl de 25 à 100 μg/h. La biodisponibilité du fentanyl par cette voie peut être quelquefois proche de 100 % [224]. Cette voie d'administration permet une libération progressive, une ascension lente des concentrations plasmatiques puis un plateau de concentration à la 24e heure en moyenne. Après l'ablation du patch, les concentrations plasmatiques de fentanyl décroissent très lentement, la demi-vie de décroissance est beaucoup plus lente que la demi-vie d'élimination connue du fentanyl puisqu'elle est aux alentours de 15 heures. Elle correspond à une demi-vie de résorption-diffusion à partir des dépôts cutanés et sous-cutanés.

Par ailleurs, il existe une importante variabilité interindividuelle dans la biodisponibilité et par suite dans les valeurs des plateaux de concentration obtenus. Cette variabilité fait intervenir des différences individuelles de certains paramètres (pH cutané, épaisseur de la peau, importance du tissu adipeux, richesse de vascularisation du tissu sous-cutané).

La pharmacocinétique plasmatique lente de la voie transdermique rend ce mode d'administration incompatible avec une titration de l'effet, ce qui la contreindique pour l'analgésie postopératoire. En revanche, elle peut être utile en cas de prescription chronique, tout en adaptant la posologie au risque d'accumulation.

Un travail récent fait état de la diffusion transdermique de la morphine avec des réservoirs occlusifs [231].