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Mardi 21 décembre 2 21 /12 /Déc 08:50

Sympathomimétiques : pharmacologie et indications thérapeutiques en réanimation

 

 

 

 

M. Leone, F. Michel, C. Martin

Les agents sympathomimétiques sont de puissants médicaments vasopresseurs ou inotropes positifs.

Certaines catécholamines sont d’origine naturelle (adrénaline, noradrénaline, dopamine), d’autres d’origine synthétique (dobutamine, dopexamine, isoprotérénol). D’autres agents n’ont pas la structure chimique des catécholamines mais agissent sur les mêmes récepteurs pour donner leurs effets pharmacologiques (phényléphrine, éphédrine...). Les agents sympathomimétiques sont la pierre angulaire, avec l’expansion volémique, du traitement des détresses cardiocirculatoires. Dans le choc hémorragique, l’adrénaline et la noradrénaline sont des adjuvants indispensables pour, dans les formes graves, éviter un décès par désamorçage de la pompe cardiaque. Dans le choc cardiogénique, dopamine, dobutamine et noradrénaline sont choisies en fonction du niveau de pression artérielle. Dans le choc septique, la noradrénaline associée ou non à la dobutamine est l’agent de choix. Il n’existe pas d’indications à prescrire de la dopamine à doses dopaminergiques (< 5 μg kg–1 min–1) pour obtenir un effet d’augmentation des perfusions hépatosplanchnique ou rénale.


Mots clés : Sympathomimétiques ; Catécholamines ; Récepteurs adrénergiques ; États de choc ; Hypotension


 

Introduction

Les sympathomimétiques, agents inotropes positifs ou vasopresseurs, sont utilisés pour traiter les états de détresse cardiocirculatoire parce qu’ils augmentent le volume d’éjection systolique ou la pression artérielle systémique. Les agents utilisés sont énumérés dans le Tableau 1. Ces médicaments sont administrés aux patients en état de choc septique, allergique et cardiogénique. Dans les chocs par hypovolémie ou les surdosages médicamenteux, les agents sympathomimétiques sont utiles comme traitement adjuvant pour maintenir la pression artérielle, le temps de restaurer une volémie efficace ou que les médicaments s’éliminent.


 

Physiologie des catécholamines endogènes et autres sympathomimétiques

L’appellation catécholamines endogènes regroupe la noradrénaline, l’adrénaline et la dopamine (Tableau 1). Longtemps considérée comme précurseur de la noradrénaline, la dopamine est actuellement présentée comme un neuromédiateur à part entière. D’autres catécholamines ont été synthétisées : isoprénaline, dobutamine, dopexamine. Les catécholamines ont une structure chimique commune caractérisée par un noyau pyrocatéchol sur lequel se fixe une chaîne latérale azotée variable selon la substance. D’autres substances ont une structure chimique dérivée de celle des catécholamines et possèdent des effets physiologiques similaires.


 

Noradrénaline et adrénaline

La noradrénaline est le neuromédiateur des systèmes noradrénergiques centraux, des synapses périphériques du système nerveux orthosympathique où le second neurone est de type noradrénergique, et des interneurones noradrénergiques des synapses ganglionnaires végétatives. Les cellules chromaffines de la médullosurrénale partagent la même origine embryologique que le second neurone orthosympathique. À leur niveau, la voie métabolique de synthèse de la noradrénaline se poursuit avec la formation d’adrénaline. Les cellules chromaffines libèrent donc à la fois de la noradrénaline et de l’adrénaline dans la circulation sanguine [1].


Biosynthèse de la noradrénaline et de l’adrénaline

Les enzymes de la biosynthèse de la noradrénaline sont localisées dans les neurones noradrénergiques [2, 3]. Le précurseur de la noradrénaline est la tyrosine, acide aminé véhiculé par le sang et concentré dans le tissu nerveux contre un gradient de concentration par un mécanisme de transport actif.


Une succession de réactions chimiques dont le siège est le neurone noradrénergique aboutit à la synthèse de noradrénaline (Fig. 1).


Hydroxylation de la tyrosine

La tyrosine est hydroxylée en dihydroxyphénylalanine (DOPA) grâce à l’action d’une enzyme spécifique, la tyrosine hydroxylase, et d’un cofacteur, la tétrahydrobioptérine. La tyrosine hydroxylase est une enzyme soluble, non associée aux membranes mais liée aux neurotubules qui contribuent à son transport depuis le corps cellulaire vers les terminaisons axoniques. Au cours de la réaction, l’atome d’oxygène du radical hydroxyl est fourni par l’oxygène circulant tandis que l’hydrogène est apporté par la tétrahydrobioptérine. Celle-ci est transformée en dihydrobioptérine. La réaction d’hydroxylation est couplée à une autre réaction enzymatique catalysée par la dihydrobioptérine réductase qui régénère en permanence la tétrahydrobioptérine. Le cofacteur de cette enzyme est le NADH2. L’hydroxylation de la tyrosine est une réaction lente, qui constitue l’étape limitant la biosynthèse de la noradrénaline.


 

Décarboxylation de la DOPA

Dans une deuxième étape, la DOPA est décarboxylée en dopamine sous l’influence de la DOPA décarboxylase. Cette enzyme utilise le phosphate de pyridoxal ou vitamine B6 comme cofacteur. La spécificité de la DOPA décarboxylase est très faible, celle-ci décarboxylant la plupart des acides aminés aromatiques. Contrairement à la tyrosine hydroxylase, enzyme spécifique du neurone catécholaminergique, la DOPA décarboxylase est largement répartie dans l’organisme. La vitesse de la réaction de décarboxylation est très grande, ce qui interdit toute accumulation de DOPA dans les neurones catécholaminergiques.


Dans les neurones dopaminergiques, la biosynthèse s’arrête après cette étape. Dans les neurones noradrénergiques, elle se poursuit par l’hydroxylation de la dopamine.


Hydroxylation de la dopamine

Cette troisième étape de la biosynthèse s’effectue dans des vésicules de stockage alors que les réactions précédentes ont lieu dans le cytoplasme. L’enzyme catalysant la réaction d’hydroxylation est la dopamine bêtahydroxylase. La réaction utilise l’oxygène circulant, un cofacteur, l’acide ascorbique, et des ions cuivriques indispensables pour l’activité enzymatique. Elle aboutit à la greffe d’un radical hydroxyl sur le carbone bêta de la chaîne latérale de la dopamine, formant ainsi la noradrénaline.


Dans les cellules chromaffines de la médullosurrénale ou des neurones adrénergiques, la noradrénaline est transformée en adrénaline par une réaction de méthylation. L’enzyme spécifique responsable est la phényléthanolamine N-méthyl transférase.


Le cofacteur de la réaction est la S-adénosylméthionine qui fournit le groupement méthyl.


Action sur les récepteurs noradrénergiques

Les récepteurs noradrénergiques comportent deux classes : a et b. Chaque classe de récepteurs se subdivise en sous-groupes : a-1 et a-2 ; b-1, b-2 et b-3. Ces derniers ne sont pas envisagés dans cette revue étant donné leur absence d’implication thérapeutique [4-7].


Anciennement, les récepteurs a-1 et a-2 étaient différenciés selon leur localisation, présynaptique pour les a-2 et postsynaptique pour les a-1 [8-10]. L’existence de récepteurs a-1 présynaptiques et a-2 postsynaptiques rend cette classification désuète.


La préférence est actuellement de classer ces récepteurs a en fonction des substances agonistes et antagonistes (Tableau 2).

Toute substance agoniste a exerce à la fois un effet a-1 et un effet a-2, d’importance variable selon la substance considérée.

Un coefficient est attribué à chaque agoniste. Il est égal au rapport entre le pouvoir agoniste a-1 et le pouvoir agoniste a-2.

Ainsi, par exemple, la phényléphrine est affectée du nombre 31, signifiant un effet agoniste a-1 31 fois plus puissant que son effet a-2. Le même coefficient est attribué aux antagonistes, correspondant au rapport des pouvoirs antagonistes a-1 et a-2.


Les chefs de file des agonistes a-1 et a-2 sont respectivement la phényléphrine et la clonidine. Les chefs de file des antagonistes a-1 et a-2 sont respectivement la prazosine et la yohimbine. 


Action sur les récepteurs -adrénergiques

Les mécanismes d’activation des récepteurs a-1 et a-2 ainsi que leurs conséquences biochimiques dans la cellule sont totalement différents. En effet, le récepteur a-1 met en jeu la voie de l’inositol triphosphate (IP3), alors que le fonctionnement du récepteur a-2 est étudié au travers de celui du récepteur b, ce dernier activant l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc).


Structure du récepteur -1. Il est composé d’un complexe plurimoléculaire comportant au moins le récepteur lui-même, une protéine G qui sert de liaison entre le récepteur et les effecteurs intracellulaires, représentés par les phospholipases membranaires C et A2. Ce récepteur a-1 n’est pas isolé, mais entouré de nombreux autres récepteurs, certains agissant en synergie avec lui (récepteur au neuropeptide 1), d’autres en opposition (récepteurs à la prostaglandine PGI2, récepteur delta des opiacés endogènes et exogènes). Par ailleurs, le récepteur a-1 est associé à un canal calcique dépendant d’un récepteur hormonal (ROC : receptor operated channel).


Récepteurs -1a et -1b. Par action de réactifs pharmacologiques, les récepteurs a-1 sont actuellement subdivisés en deux types : 1a et 1b. L’implication clinique de cette subdivision n’est pas encore connue. Toutefois, il existerait des mécanismes d’action différents pour ces deux types de récepteurs. Les récepteurs a-1a favoriseraient l’entrée d’ion calcium (Ca++) intracellulaire en activant directement les canaux calciques ROC, alors que les récepteurs a-1b agiraient par le biais de l’IP3.


Activation du récepteur -1. La stimulation du récepteur a-1 par la noradrénaline provoque l’ouverture des canaux calciques ROC. Il résulte de cette action l’afflux d’ions Ca++ à l’intérieur de la cellule. Ceci pourrait être en relation avec une action directe du récepteur a-1 sur le canal calcique ou par l’activation de la phospholipase D, qui forme ensuite l’acide phosphatidique, facilitant lui-même l’entrée du Ca++[ [11]]. La stimulation du récepteur a-1 par la noradrénaline est également transmise à l’enzyme phospholipase C par l’intermédiaire de la protéine G et du GTP. La phospholipase C hydrolyse alors un phospholipide membranaire, le phosphatidyl inositol 4,5 diphosphate (PIP2) en IP3 et diacylglycérol (DAG). Après leurs actions respectives, le DAG et l’IP3 sont ensuite recyclés, le premier par une série de réactions appelées « cycle des lipides » et le deuxième par une autre voie dite « cycle de l’inositol phosphate ». Ces deux cycles se rejoignent et reconstituent le PIP2 [12].


L’IP3 stimule la libération de Ca++ hors du réticulum sarcoplasmique.

Cette libération est également stimulée par l’entrée de Ca++ par le canal ROC. Le DAG active directement la protéine kinase C en augmentant l’affinité de celle-ci pour le Ca++. La protéine kinase C est alors stimulée par de très faibles concentrations de Ca++. Ceci favorise les mécanismes précédents.


L’augmentation du Ca++ intracellulaire stimule également la protéine kinase C et la calmoduline. Par ailleurs, elle est à l’origine de l’interaction actine-myosine aboutissant à la contraction musculaire cardiaque. En effet, à l’état de repos, une protéine régulatrice appelée tropomyosine située sur le filament d’actine masque le site d’interaction actine-myosine. Une deuxième protéine régulatrice, la troponine, comprend trois sous-unités : la troponine T (site de fixation de la troponine à la tropomyosine), la troponine I (sous-unité inhibitrice) et la troponine C (site de fixation du Ca++ intracellulaire). Le Ca++ se fixe sur la troponine C. Le complexe formé agit sur la sousunité inhibitrice qui libère la troponine I pour interagir avec la tropomyosine. Celle-ci effectue une rotation et démasque le site d’interaction actine-myosine. La contraction a lieu [13]. Dans la cellule musculaire lisse, la troponine C n’existe pas. La contraction est alors modulée par la calmoduline. Celle-ci, stimulée par l’augmentation du Ca++ intracellulaire, active la myosin light chain kinase, qui phosphoryle les chaînes légères de myosine.


Cette phosphorylation résulte en un changement de conformation permettant la contraction. La protéine kinase C, activée par le DAG, produit une phosphorylation identique des chaînes légères de myosine.


Au total, dans le muscle lisse, la contraction est modulée par la calmoduline, la myosin light chain kinase et la protéine kinase C. Dans le coeur, la contraction est essentiellement modulée par la troponine C et la tropomyosine, la calmoduline agissant surtout sur la régulation d’autres réactions métaboliques.


Action sur les récepteurs b-adrénergiques

Structure du récepteur b. Le récepteur b a sa partie réceptrice située sur la paroi membranaire externe [14]. Son fonctionnement met en jeu un canal ionophore calcique voltage dépendant (voltage operated channel [VOC]), un système adénylcyclasique situé sur la partie interne de la membrane, une protéine de couplage G, une protéine kinase A possédant deux sous-unités (catalytique et régulatrice), une phosphodiestérase et une phosphoprotéine phosphatase. Le canal calcique comporte une protéine membranaire phosphorylable : la calciductine.


Activation du récepteur b. La fixation agoniste sur le récepteur active l’adénylcyclase par l’intermédiaire de la protéine G qui utilise pour ce faire une molécule de GTP.

L’adénylcyclase entraîne la formation d’AMPc. Cet AMPc agit sur la protéine kinase A et libère la sous-unité catalytique [15], qui phosphoryle la calciductine dans l’ionophore. Celle-ci change de configuration et augmente le flux entrant de Ca++ vers le secteur intracellulaire. L’augmentation de Ca++ intracellulaire aboutit alors à ses effets propres : libération de Ca++ à partir du réticulum sarcoplasmique, activation de la calmoduline et de la protéine kinase C, fixation sur la troponine C.


L’unité catalytique peut, dans d’autres tissus, phosphoryler d’autres protéines entraînant d’autres effets [14]. Outre l’activation de la protéine kinase A, l’AMPc a d’autres actions importantes sur le muscle cardiaque.


D’une part, il entraîne, via une protéine kinase, la phosphorylation d’une protéine membranaire du réticulum sarcoplasmique : la phospholamban. L’activation de cette protéine augmente le recaptage du Ca++ intracellulaire par le réticulum sarcoplasmique, par le biais d’une augmentation de l’affinité de la pompe à Ca++ pour le Ca++ et de la vitesse du transport. Cette action, associée à l’augmentation du flux calcique par le VOC, aboutit à la constitution de grandes réserves sarcoplasmiques de Ca++ disponibles pour être libérées lors des cycles cardiaques suivants. La force contractile du myocarde, étant proportionnelle à la concentration de Ca++ intracellulaire, est ainsi augmentée [15]. La phosphorylation de la protéine phospholamban participe également à la relaxation du myocarde du fait de l’accélération du recaptage calcique par le réticulum sarcoplasmique.


Dans la cellule musculaire contractile, la phospholamban joue également un rôle régulateur fondamental. Phosphorylée après activation de l’AMPc et stimulation secondaire d’une protéine kinase, elle augmente le fonctionnement des pompes à Ca++ du réticulum sarcoplasmique. La baisse de concentration de Ca++ intracellulaire qui s’ensuit entraîne un arrêt de la contraction, voire un effet vasodilatateur. Ainsi s’expliquerait la dualité des effets inotropes positifs et vasodilatateurs de certains médicaments comme les inhibiteurs des phosphodiestérases.


Dans le myocarde, l’élévation d’AMPc et l’activation secondaire de la protéine kinase A jouent surtout sur la phosphorylation du canal calcique, avec entrée de Ca++, et peu ou pas sur la phosphorylation de la phospholamban. Il en résulte le maintien d’une concentration élevée de Ca++ intracellulaire et un effet inotrope positif [16-18]. Dans les cellules vasculaires, un effet prédominant de phosphorylation de la phospholamban existerait.


Le Ca++ serait donc pompé vers les sites de stockage du réticulum endoplasmique. La baisse de concentration de Ca++ intracellulaire entraînerait donc l’effet vasodilatateur [19].


L’AMPc phosphoryle d’autre part la sous-unité I de la troponine (sous-unité inhibitrice) diminuant ainsi l’affinité du complexe actine-myosine pour le Ca++. Cet effet aboutit à une augmentation de la vitesse de relaxation.

L’AMPc est hydrolysé par les phosphodiestérases, le transformant en AMP. Les phosphodiestérases comportent trois isoenzymes. Seule l’isoenzyme III est spécifique de l’AMPc. Les isoenzymes I et II hydrolysent, outre l’AMPc, le guanosine monophosphate cyclique (GMPc). La stimulation des récepteurs a-2 inhibe la formation d’AMPc en bloquant l’action de l’adénylcyclase. Pour ce faire, ils agissent via une protéine Gi (inhibitrice). Ils pourraient également bloquer directement le fonctionnement des canaux calciques par un mécanisme indépendant de l’inhibition de l’AMPc. Leurs effets biologiques s’opposent à ceux de la stimulation des récepteurs b.


 

Dopamine

Métabolisme de la dopamine

La synthèse de la dopamine passe par les mêmes étapes que celles de la noradrénaline. La tyrosine est hydroxylée en DOPA par la tyrosine hydroxylase. La DOPA est ensuite décarboxylée en dopamine par la DOPA décarboxylase. La dopamine synthétisée est stockée dans les granules qui migrent le long des axones jusqu’aux terminaisons nerveuses formant les vésicules synaptiques. Le facteur limitant de la synthèse est la tyroxine hydroxylase. C’est sur elle qu’agissent certaines régulations dopaminergiques. L’administration d’un antagoniste des récepteurs dopaminergiques entraîne une activation de la tyrosine bêtahydroxylase par élévation de l’affinité pour la tétrahydrobioptérine, augmentant donc la synthèse de dopamine.


Action sur les récepteurs dopaminergiques

Les récepteurs dopaminergiques sont répartis en deux catégories fonctionnelles : les récepteurs postsynaptiques dont l’activation par la dopamine transmet l’influx nerveux, et des autorécepteurs situés sur les corps cellulaires des dendrites ou les terminaisons présynaptiques. Ces derniers contribuent à la régulation de la synthèse et de la libération de la dopamine. La nomenclature actuelle définit quatre types principaux de récepteurs [16, 20].


Type DA1

Leur stimulation active un système adénylcyclasique aboutissant à la synthèse d’AMPc. Ce type de récepteur a une localisation postsynaptique. Il est reconnu par les agonistes et les antagonistes dopaminergiques. Parmi ces derniers figurent les neuroleptiques, en particulier les phénothiazines. Les butyrophénones ont une action antagoniste moins importante, alors que les benzamides en sont dépourvus. Ces récepteurs sont également stimulés par la bromocriptine et l’apomorphine. Si un coefficient 1 est attribué à l’affinité de la dopamine pour le récepteur DA1, la bromocriptine possède un coefficient 2 et l’apomorphine un coefficient 25. Ces récepteurs sont largement distribués dans les zones du système nerveux central où se trouvent des synapses dopaminergiques : locus niger, striatum, amygdale, noyau caudé, putamen, tubercule olfactif, hypothalamus, ganglion cervical supérieur. On les trouve également en périphérie, dans les artères rénales, mésentériques, coronaires et cérébrales. Leur stimulation par la dopamine à faible dose entraîne une vasodilatation dans ces territoires.


Type DA2

Les récepteurs DA2 ont une activité indépendante du système adénylcyclase-3’-5’ AMPc, mais font intervenir le guanosine triphosphate (GTP). Dans le système nerveux central, ils sont localisés sur les membranes postsynaptiques des neurones du striatum, du système mésolimbique, de l’area postrema (vomissements) et de l’adénohypophyse. Par ailleurs, on retrouve des récepteurs DA2 sur la membrane présynaptique des neurones noradrénergiques. Leur stimulation par la dopamine inhibe la libération de la noradrénaline. Les récepteurs DA2 sont également stimulés par la bromocriptine et l’apomorphine. Ils sont antagonisés par les phénothiazines, les butyrophénones et les benzamides à fortes doses.


Type DA3

Il s’agit d’autorécepteurs situés dans les dendrites ou la membrane présynaptique des neurones dopaminergiques. Leur activité dépend du GTP. Ils sont inhibés par les phénothiazines, les butyrophénones et les benzamides aux doses habituelles.


Type DA4

Ces récepteurs sont localisés dans le striatum, l’hypophyse, le système mésolimbique. Ce sont des récepteurs postsynaptiques, dont l’activité est GTP dépendante. Ici encore, bromocriptine et apomorphine sont des substances agonistes de ces récepteurs.

Les phénothiazines, les butyrophénones et les benzamides les inhibent.

 


Par taysir assistance - Publié dans : Urgence
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