Traitement de candidose

Traitement de candidose

AMPHOTÉRICINE B

L’amphotéricine B est disponible depuis plus de 30 ans et a été largement utilisée dans le but de traiter ou de prévenir les infections fongiques invasives. Ce composé est actif contre la plupart des champignons et levures ; cependant, les levures telles que C. lusitaniae ou C. guiellermondii peuvent acquérir une résistance contre l’amphotéricine B [21, 52].L’amphotéricine B a été longtemps le traitement de référence pour les infections dues aux levures du genre Candida, mais ses effets secondaires (principalement fièvre, frissons, nausées, vomissements, hypotension et dommage tubulaire rénal) en limitent l’indication. La toxicité associée à l’utilisation d’amphotéricine B peut être réduite par une prescription attentive et une hydratation adéquate avant administration.

L’emploi d’amphotéricine B est largement documenté [36] et demeure pour de nombreux experts le médicament de premier choix en cas d’infections à Candida telles que candidémie persistante, abcès métastatique osseux, infection du système nerveux central ou des valves cardiaques, situations dans lesquelles l’addition de 5-flucytosine (5-FC) est parfois discutée compte tenu d’un effet synergistique associé et d’un possible meilleur pronostic [7, 18, 25].

Aucune étude clinique contrôlée n’est cependant disponible pour étayer une telle décision thérapeutique.Au début des années 1980, l’amphotéricine B a été incorporée dans des formules liposomiales afin d’améliorer son index thérapeutique et de diminuer les effets secondaires associés. De nombreuses formulations ont été proposées, autorisant l’administration de doses plus élevées de produit actif et limitant les effets secondaires. La relation entre la dose administrée par traitement d’amphotéricine B conventionnelle, comparativement aux doses administrées par amphotéricine sous forme liposomiale ou de complexe lipidique, varie d’un composé à l’autre. Le mécanisme par lequel le composé de formulation lipidique libère l’amphotéricine B au site infectieux demeure inconnu.

Aucune étude prospective contrôlée n’a pour l’instant démontré l’avantage, en termes thérapeutiques, de l’administration d’amphotéricine B sous forme liposomiale ou de complexe lipidique, en comparaison à l’administration sous forme conventionnelle. Le prix de ces formulations étant 10 à 100 fois plus élevé (selon les pays et les composés) que celui des formulations standards, de nombreux hôpitaux refusent de les utiliser. Certains cliniciens recommandent l’utilisation d’émulsions d’amphotéricine B standards dans une préparation de lipides à 20 %, mais la pharmacocinétique et les concentrations plasmatiques du produit ne sont que mal connues dans cette situation et cette pratique ne peut être recommandée en routine [15, 17].

Enfin, les doses d’amphotéricine B standards habituellement utilisées sont de l’ordre de 0,5 à 0,7 mg/kg [25] ; de nombreux investigateurs recommandent des doses plus élevées (0,8 à 1 mg/kg) en cas de syndrome septique sévère (fig 7). L’emploi de dosages plus faibles (0,3 à 0,5 mg/kg), initiés précocement en cas de colonisation par exemple [91], aurait l’avantage d’éviter les effets secondaires, associés aux dosages plus élevés.

DÉRIVÉS AZOLÉS

Le fluconazole est le dérivé azolé le plus utilisé dans le traitement de l’infection sévère à levures du genre Candida. Son administration en cas de candidémie a été largement évaluée [30, 56, 58]. La dose habituellement utilisée est de 400 mg/j et l’étude d’une cohorte de 65 patients candidémiques a montré l’importance d’un dosage suffisant dans le pronostic de l’infection [35]. En effet, le taux de succès dans cette étude fut de 60 % dans le groupe de patients ayant reçu des doses de l’ordre de 5 mg/kg/j (n = 34) et de 83 % dans celui des patients ayant reçu des doses de l’ordre de 10 mg/kg/j (n = 31). Ainsi, des doses de 800 mg/j durant les premiers jours de traitement sont recommandées par certains experts en cas d’infection sévère .Rex et al [80] ont conduit une étude randomisée, multicentrique comparant l’administration de fluconazole (400 mg/j) à celle d’amphotéricine B (0,5-0,6 mg/kg/j) en cas de candidémie chez des patients non neutropéniques.

La durée minimale du traitement fut de 14 jours et les patients présentant des cancers hématopoïétiques, une immunosuppression sévère, une séropositivité au virus

de l’immunodéficience humaine (VIH), une transplantation d’organe, des brûlures sévères ou une infection modérée de la fonction hépatique ont été exclus de l’étude. Les taux de succès thérapeutique furent équivalents dans les deux groupes de patients ayant reçu le fluconazole (79 %) ou l’amphotéricine B (70 %), et l’administration de fluconazole fut associée à une incidence diminuée d’hypocalcémie et d’atteinte de la fonction rénale, comparativement à celle de l’amphothéricine B. D’autres études comparatives [4, 5] ont démontré l’équivalence en termes d’efficacité entre les deux produits. Par ailleurs, le fluconazole est très efficace dans la situation de candidose hépatosplénique confirmée [2, 46].Compte tenu d’une toxicité plus faible que l’amphotéricine B, le fluconazole est habituellement proposé comme traitement de choix des infections à C. albicans. La dose habituellement recommandée est de 400 mg/j, mais de nombreux experts proposent de débuter le traitement à la dose de 600 à 800 mg/j pour 3 jours en cas de conditions hémodynamiques instables ; un relais oral peut être pris dès que la situation clinique le permet. L’emploi de dérivés azolés doit cependant tenir compte du risque de développement ou d’acquisition de résistance (cf infra).

TRAITEMENTS COMBINÉS

Certains experts recommandent l’administration combinée d’amphotéricine B et de fluconazole, particulièrement chez des patients instables présentant un choc septique ou en cas de transplantation d’organe. Cette approche permettrait de diminuer la durée d’administration d’amphotéricine B et les effets secondaires liés à sa toxicité. Cependant, un effet antagoniste est possible entre l’amphotéricine B et les dérivés azolés ; en conséquence, cette combinaison ne nous paraît pas recommandable.

Bien que l’administration de 5-FC en monothérapie soit associée à un taux d’échec élevé et à l’émergence de résistance en cas de candidose disséminée, ce composé a été proposé en combinaison avec l’amphotéricine B ou le fluconazole [3]. En dehors de rapports de cas où le bénéfice de l’une ou l’autre des combinaisons a été suggéré, aucune étude randomisée ne permet de réellement conclure à l’avantage de telles associations. La 5-FC est associée à des complications notables, telles neutropénie, toxicité gastro-intestinale, et étant entièrement excrétée par le rein, une toxicité combinée en cas d’administration simultanée d’amphotéricine B est prédictible.

La 5-FC est administrée à la dose de 25 à 150 mg/kg, deux fois par jour, et le monitorage des concentrations plasmatiques est recommandé [3, 12]. La posologie proposée varie beaucoup d’un expert à l’autre, de même que les taux sériques visés [25]. Ce composé paraît indiqué dans une proportion restreinte de situations cliniques .

NOUVEAUX AGENTS ANTIFONGIQUES

Dans cet article, seuls les agents antifongiques habituellement utilisés pour le traitement des infections sévères à levures du genre Candida telles que candidémie ou candidose disséminée sont discutés.

De nombreux autres produits à action antifongique, encore en développement ou même actuellement au stade des essais cliniques en médecine humaine, vont probablement être disponibles au cours des 2 à 5 prochaines années.

Parmi les composés les plus prometteurs, notons : cilofungin, tioconazole, voriconazole, ou encore ICI 195739. De même, de nouveaux mécanismes de libération de produits actifs sont en cours d’investigation. Le lecteur peut consulter une revue récente et les références qui y sont proposées [33].

RÉSISTANCE

Les levures du genre Candida sont uniformément sensibles à l’amphotéricine B. En revanche, leur degré de sensibilité envers les dérivés azolés varie d’un genre à l’autre et parfois même entre les souches d’une même espèce.

Différents mécanismes de résistance ont été reconnus, les plus importants étant ceux liés à une diminution de la perméabilité de paroi cellulaire et au phénomène de mutation de l’enzyme cible cytochrome P450/451 [24, 82, 94].

L’acquisition d’une résistance aux dérivés azolés chez C. albicans est largement décrite chez les patients victimes d’une infection par le VIH. En général, il s’agit de patients dont le nombre de lymphocytes CD4 est bas (inférieur à 50/mm3) et qui ont bénéficié d’un traitement prolongé de fluconazole à des doses relativement faibles (50 à 100 mg/j) pour une candidose oropharyngée ou oesophagienne [82]. Dans certaines conditions, une posologie plus élevée (400 à 800 mg/j) peut vaincre la résistance clinique. Il n’a pas été observé de résistance au fluconazole dans une large série de souches de C. albicans responsables de candidémie chez des patients antérieurement non exposés à des dérivés azolés [80, 82].

De nombreuses souches de C. non albicans(2) sont soit moins susceptibles, soit résistantes aux dérivés azolés ; par ordre décroissant : C. tropicalis, C. parapsilosis, C. lusitaniae, C. glabrata, C. lipolytica, C. krusei. C. glabrata montre souvent une sensibilité diminuée envers fluconazole et itraconazole. C. krusei est naturellement résistant au fluconazole.Les différents degrés de sensibilité des levures du genre Candida sont liés à des mécanismes différents [24, 82, 94, 95].

La susceptibilité des levures du genre Candida doit être surveillée attentivement au cours du temps [76], la pression de sélection réalisée par l’administration de dérivés azolés à large échelle facilitant l’apparition de résistances. L’exemple le plus frappant est celui de l’administration de fluconazole à titre prophylactique chez des patients greffés médullaires, associée à une nette réduction des épisodes de candidémie par C. albicans et C. tropicalis, mais à une augmentation de l’incidence d’infections graves à C. glabrata et C. krusei [34, 81, 102].

Ainsi donc, la pression de sélection réalisée par l’administration de dérivés à action antifongique, imidazolés en particulier, contribue à sélectionner des souches de levures de moindre sensibilité ou éventuellement résistantes. La stratégie thérapeutique qui en découle doit notamment tenir compte de ces éléments , en particulier en cas de traitement préemptif ou empirique avant connaissance des déterminants de résistance.

ÉLÉMENTS DE PRISE EN CHARGE

Contrairement aux idées anciennement reçues, les levures du genre Candida et la candidose généralisée peuvent être responsables d’un syndrome septique sévère accompagné de déficit des fonctions organiques. Ces complications font l’objet d’une prise en charge standardisée, au même titre qu’un syndrome septique lié à tout autre micro-organisme.

L’un des éléments parmi les plus discutés en cas de prise en charge d’infection sévère à Candida, et de candidémie en particulier, est celui du maintien ou du retrait du (ou des) cathéter(s) intravasculaire(s) [25]. Plusieurs études ont montré l’avantage, en termes de complications secondaires, d’un retrait immédiat du cathéter intraveineux en cas de candidémie [20, 49, 57]. Une analyse conduite a posteriori des patients victimes de candidémie dans la cohorte rapportée par Rex et al [80] a montré que le retrait ou le remplacement de tous les accès vasculaires immédiatement avant ou au moment de la candidémie avait été associé à une réduction de la durée de la fongémie de 5,5 à 4,2 jours. Finalement, dans une série de 427 patients consécutifs ayant une candidémie suivis de manière prospective dans plusieurs hôpitaux entre 1990 et 1994 [57], Nguyen et al ont montré que le fait de laisser le cathéter en place était associé à un plus mauvais pronostic. Dans cette étude, les facteurs associés au décès survenant dans les 30 jours suivant l’épisode de candidémie ont été analysés par méthodes uni- et multivariées ; les paramètres étudiés ont inclus la sévérité de l’affection de base, les comorbidités, la source d’infection, l’espèce de levure du genre Candida identifiée, ainsi que le dosage et le type de traitement antifongique administré. Le maintien de la voie veineuse en place (p = 0,05), une source digestive à l’origine de la fongémie et la présence d’une neutropénie (p = 0,002) furent indépendamment associés à la présence d’une candidémie persistante (> 72 heures) malgré l’administration d’un traitement antifongique [57]. Les facteurs de risque prédisant de manièreindépendante le décès des patients au cours des 30 jours suivant l’épisode de fongémie ont été la présence d’un état critique (p < 0,001), l’âge supérieur à 60 ans (p = 0,004), l’administration de corticoïdes (p = 0,02), une infection pulmonaire à Candida (p < 0,001) et le maintien de l’accès vasculaire (p < 0,001). La différence des taux de mortalité entre les patients chez lesquels l’accès vasculaire a été laissé en place (42/102, 41 %) ou, au contraire, a été retiré (54/258, 21 %), fut statistiquement significative (p < 0,001).

Ainsi, bien qu’aucune étude contrôlée et au pouvoir statistique suffisant ne soit disponible pour répondre définitivement à cette question, nous recommandons vivement le retrait (ou l’échange) immédiat de toutes les voies d’accès vasculaires en cas de candidémie ou de candidose systémique en l’absence de documentation certaine de la source d’infection .

Cette attitude pragmatique prend toute sa valeur également en termes thérapeutiques puisque les accès vasculaires sont à l’origine d’une proportion importante des épisodes de candidémie [25, 33, 57, 80].

 En cas de cathéter veineux central implanté chirurgicalement, on peut toutefois recommander de différer cette décision de 48 à 72 heures si la situation clinique le permet [1] .

SUIVI

Compte tenu des risques de complications tardives sévères des suites de candidémie (endophtalmie, ostéomyélite, candidose hépatosplénique et abcès hépatiques, spléniques ou rénaux, ainsi qu’endocardite), la plupart des experts recommandent un suivi prolongé des patients jusqu’à 3 mois après l’épisode infectieux initial [25]. Des investigations complémentaires dirigées sont pratiquées en fonction des signes et symptômes cliniques présents.