Traitement des thrombopénies induites par l’héparine

Traitement des thrombopénies induites par l’héparine

PRÉVENTION DE LA MALADIE

Il est essentiel d’évaluer le rapport bénéfice/risque du traitement héparinique prescrit. Les HBPM sont très largement prescrites en chirurgie. Des traitements abusifs ont malheureusement été à l’origine d’accidents graves aux conséquences dramatiques. Par ailleurs, la durée du traitement par héparine, quelle qu’en soit la nature chimique, devrait être aussi courte que possible. Le relais par antivitamine K (AVK), quand il est possible, devrait être entrepris dès les premiers jours de traitement.Si l’indication de l’héparinothérapie ne fait pas de doute, il convient de dépister la survenue des TIH chez tous les patients traités en réalisant des numérations plaquettaires régulières, plutôt que d’envisager les différentes modalités thérapeutiques, quand la maladie est déclarée et qu’il est souvent trop tard. Les résumés descaractéristiques des produits pour l’HNF ou pour les HBPM stipulent qu’un compte plaquettaire doit être réalisé deux fois parsemaine pendant les 3 premières semaines du traitement et ensuite une fois par semaine, la diminution du nombre des plaquettes précédant le plus souvent la symptomatologie clinique.

Tableau II. – Critères de vraisemblance du diagnostic (d’après [13]).
Numération plaquettaire
Avec correction de la thrombopénie dans les 10 jours suivant l’arrêt de l’héparine		+ 2
ou normalisation de la numération plaquettaire avec un autre type d’héparine		0
ou normalisation de la numération plaquettaire avec le même typed’héparine		- 1
ou absence de normalisation de la numération plaquettaire après l’arrêt de l’héparine		- 2
Complications thrombotiques
Thrombose artérielle évocatrice sans facteur prédisposant		+ 4
Thrombose artérielle avec facteur prédisposant		+ 2
Thrombose veineuse avec héparinothérapie efficace		+ 2
Autres thromboses		+1
Réadministration d’héparine
Récidive de la thrombopénie lors d’une nouvelle administration prolongée (plus de 5 jours)		+ 6
Pas de récidive de la thrombopénie lors d’une nouvelle administration prolongée (plus de 5 jours)		- 1
Autres causes de thrombopénie
Exclues		+ 2
Autre médicament potentiellement responsable de la thrombopénie		0
Cause de thrombopénie autre que médicamenteuse (par exemple chocseptique)		-2
Diagnostic de thrombopénie induite par l’héparine
Certain	> 6
Probable	3 à 5
Possible	1 ou 2
Non vraisemblable	£ 0

TRAITEMENT CURATIF

La progression du raisonnement est simple, mais les traitements sont complexes :

– à la phase aiguë, quel traitement antithrombotique est possible une fois que l’administration de l’héparine incriminée a dû être interrompue ?

– ultérieurement, dans quelles conditions une anticoagulation indispensable est-elle envisageable, quand elle est habituellement considérée comme indispensable ?

Dans l’hypothèse où le traitement par héparine était et reste justifié, il doit être interrompu et un autre traitement anticoagulant doit être prescrit. À ce stade de la démarche, vont intervenir plusieurs paramètres :

– l’existence de nouvelle(s) thrombose(s) et leur site ;

– le contexte chirurgical et le risque thrombotique ;

– la nécessité d’un relais thérapeutique immédiat ou la possible interruption temporaire du traitement anticoagulant ;

– dans une moindre mesure, l’existence d’une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) qui est parfois associée à une TIH.

Il n’est plus possible de proposer un traitement court par HBPM lors d’une TIH, dans l’attente de la pleine efficacité des AVK, comme on a pu le proposer il y a plusieurs années [3]. Même si la fréquence de survenue des thrombopénies induites par les HBPM est beaucoup plus faible que celle des thrombopénies induites par l’héparine standard [18], le risque demeure trop élevé et, en dehors de cas exceptionnels, il ne doit pas être encouru. De plus, l’introduction rapide des AVK n’est plus proposée après que des accidents thrombotiques aigus aient été rapportés [19] et imputés à la diminution précoce du taux de protéine C, dangereuse en phase d’hyperactivation de la coagulation.

En pratique, en dehors des traitements spécifiques comme l’interruption de veine cave, de la revascularisation chirurgicale et des thrombolytiques, les traitements qui peuvent être proposés appartiennent aux deux catégories suivantes :

– les anticoagulants et apparentés : danaparoïde (Orgarant), hirudine (Refludant), ancrod (Viprinext), AVK ;

– les antiagrégants plaquettaires puissants comme l’iloprost, analogue de la prostacycline (Ilomédinet).

Danaparoïde (Orgarant)

Cet héparinoïde, composé de sulfate de dermatan, d’héparan et de chondroïtine, a apporté un éclairage nouveau dans la prise en charge des TIH.

Il constitue une alternative satisfaisante à l’héparinothérapie classique (ou de bas poids), car il agit comme elle. Toutefois, dans moins de 10 % des cas, la biologie met en évidence une allergie croisée avec l’héparine (comparativement à 90 % observés avec les HBPM). In vivo, cette proportion est probablement beaucoup plus faible (inférieure à 5 %) [10, 18, 20]. Un recueil d’observations de TIH avec thromboses a prouvé l’efficacité et la bonne tolérance du danaparoïde administré à titre compassionnel : sur un collectif total de 667 observations, 93 % des patients ont été considérés comme ayant bien répondu au danaparoïde durant la période de traitement (91 % de résolution de la thrombopénie) [10]. Cent quatorze décès dont 14 attribuables directement à l’Orgarant (six hémorragies majeures) ont été enregistrés. Le danaparoïde a également été utilisé pour l’anticoagulation de la circulation extracorporelle (CEC) en chirurgie cardiaque [11].

L’Orgarant peut être proposé en mode préventif comme en mode curatif chez un patient ayant déjà développé une thrombose artérielle lors d’un traitement par héparine (autorisation de mise sur le marché [AMM] dans les deux indications). Pourtant, plusieurs points sont encore à préciser :

– le degré d’anticoagulation produit par l’Orgarant est-il comparable à celui de l’héparine ?

– la demi-vie extrêmement longue du produit (22 heures) est-elle compatible avec une utilisation en situation hémorragique ?

– l’absence d’antagonisation efficace (par la protamine ?) complique également son maniement.

 C’est probablement pour toutes ces raisons que l’Orgarant reste une molécule anticoagulante d’appoint dont l’utilisation est pour l’instant limitée à la TIH. Toutefois, sa polyvalence en fait le premier produit utilisé dans ces situations.Les posologies sont fonction du contexte clinique. Pour le traitement préventif, la dose recommandée est de 750 U en sous-cutané toutes les 12 heures.Pour le traitement curatif, la posologie est bien sûr plus élevée : 2 250 U par voie intraveineuse bolus, puis 400 U/h pendant 4 heures, puis 300 U/hpendant 4 heures, puis entretien avec 150-200 U/h pour atteindre une activité anti-Xa entre 0,5 et 0,8 U/mL (poids inférieur à 90 kg ; posologies plus élevées pour les poids plus importants). De nombreuses variantes de ces protocoles sont mentionnées dans le résumé des caractéristiques du produit (dictionnaire Vidalt) s’appliquant à des situations cliniques différentes.

On doit veiller à  ce que l’étalonnage de l’anti-Xa soit propre au danaparoïde.

Hirudine

Antithrombine spécifique issue de la salive des sangsues, elle est à présent produite par génie génétique et fait l’objet de très nombreux travaux pour la prévention et pour le traitement des thromboses veineuses ou artérielles. L’hirudine ne dépend pas de l’antithrombine III pour bloquer la thrombine. Elle n’a aucun lien de parenté chimique avec l’héparine. Il n’existe pas, à l’heure actuelle, d’antagoniste de l’hirudine. Sa prescription doit donc être décidée en fonction du risque hémorragique encouru par le patient. Son utilisation est logique en présence d’une TIH. C’est avec une hirudine recombinante, la lépirudine (Refludant) que l’expérience est la plus importante [4, 9, 14]. Après la publication de quelques cas isolés, le Refludant a obtenu l’agrément de l’agence européenne du médicament pour le traitement des thromboses observées lors des TIH. Les deux études ayant servi de support à l’autorisation administrative ont utilisé pour cette indication une posologie de 0,4 mg/kg en bolus, suivie d’une perfusion continue de 0,15 mg/kg/h [4, 9]. La comparaison avec un groupe historique de TIH traité diversement (sans hirudine) s’est révélée favorable au Refludant en termes de morbidité et de mortalité, même si les complications hémorragiques étaient plus fréquentes dans le groupe Refludant [4, 5]. La surveillance d’un traitement par l’hirudine doit être rigoureuse, la zone thérapeutique étant étroite. Elle repose sur le temps de céphaline activé (entre une fois et demi et deux fois et demi le témoin). La demi-vie du produit avoisine 80 minutes.

L’attention des prescripteurs doit être attirée sur le risque d’accumulation en cas d’insuffisance rénale, même modérée. Le Refludant a été également utilisé dans la même série et par d’autres auteurs en CEC en lieu et place de l’héparine.

Ancrod

Déjà étudié pour ses propriétés remarquables sur la fibrinoformation, le venin de la vipère de Malaisie ou ancrod (Viprinext, laboratoire Knoll) n’a fait l’objet que d’un cas clinique en chirurgie cardiaque [15]. L’ancrod induit la formation de caillots de fibrine friables et instables, très sensibles à l’action lytique de la plasmine. Le mode d’action de ce produit constitue pourtant un facteur limitant, car une chute du fibrinogène plasmatique n’est pas toujours souhaitable ni contrôlable. Il existe un antidote à l’ancrod (laboratoire Knoll). Il faut toutefois noter que le délai d’action de l’ancrod est extrêmement long (près de 24 heures), que l’effet se poursuit après l’arrêt du médicament, et que bien peu de praticiens accepteraient de débuter une intervention quand les valeurs du fibrinogène sont comprises entre 0,2 et 0,7 g/L. Au total, l’utilisation de l’ancrod restera probablement anecdotique, même si la fréquence des complications hémorragiques rapportées est assez faible.

Anticoagulants oraux (AVK)

Les AVK occupent une place certaine dans le traitement des TIH. Ils ne peuvent en aucun cas induire de thrombopénie ou pérenniser une TIH. Toutefois, leur délai d’action incompressible limite leur intérêt si une anticoagulation immédiate est nécessaire. Par ailleurs, les complications rapportées plus haut conduisent à n’introduire les AVK qu’une fois passée la période aiguë d’activation de la coagulation. Le véritable intérêt des AVK réside dans la prise en charge périopératoire d’un patient connu pour ses antécédents de TIH. Si l’acte chirurgical le permet (chirurgie vasculaire ou digestive par exemple), l’anticoagulation est poursuivie ou entreprise avant la chirurgie, et l’intervention réalisée avec un international normalized ratio (INR) compris entre 1,5 et 2. Il n’est pas alors nécessaire de faire appel à d’autres molécules antithrombotiques. Cette attitude ne peut bien évidemment pas être recommandée en neurochirurgie, en ophtalmologie, ou lorsque l’hémostase chirurgicale ne peut être totalement contrôlée.

Iloprost (Ilomédinet)

Analogue de synthèse de la prostacycline et donc potentiellement puissant antiactivateur des fonctions plaquettaires, l’iloprost (Ilomédinet) représente, au moins sur le plan théorique, une solution séduisante en cas de nécessité d’une anticoagulation reposant sur l’injection d’héparine. Quelques travaux valident l’utilisation de ce produit dans le contexte de l’administration d’héparine pour un geste de chirurgie cardiovasculaire. Addonizio et al [1] ont utilisé l’iloprost chez trois patients ayant développé une TIH dans le passé et devant bénéficier d’une intervention urgente de chirurgie cardiaque sous CEC. L’iloprost a été débuté 1 heure avant la CEC, et donc avant l’héparine, sous forme d’une perfusion qui est interrompue seulement un quart d’heure après l’injection de protamine. La dose utilisée ici a varié entre 2 et 36 ng·kg–1·min–1.

Avant chaque intervention, il a été vérifié, pour chaque malade, in vitro, que l’iloprost prévenait à la fois l’agrégation induite par l’héparine et la sécrétion de sérotonine marquée témoin d’une activation des fonctions plaquettaires. Dans ces trois cas, la perfusion d’iloprost a permis au chirurgien de pratiquer l’intervention avec la dose habituelle d’héparine. En dépit de la présence dans le plasma des trois patients du facteur proagrégant héparine dépendant, l’iloprost a prévenu l’activation et préservé l’intégrité des fonctions plaquettaires, contribuant à la qualité de l’hémostase postopératoire.

Un cas clinique du même type a été rapporté par une équipe française [2]. Gruel et al [7] ont également utilisé l’iloprost pour permettre la réalisation de désobstructions vasculaires artérielles chez deux patients en phase aiguë de TIH. La dose utilisée chez ces malades était plus faible : 1 à 2 ng·kg–1·min–1 mais, là aussi, l’iloprost a permis la pratique de ces interventions sous héparine.