Interactions pharmacologiques des curares non dépolarisants

15.12.2010

CURARES NON DÉPOLARISANTS

Interactions pharmacologiques

Agents halogénés

Les agents halogénés entraînent une potentialisation des effets des curares non dépolarisants. Ils entraînent un déplacement de la courbe dose-action vers la gauche. C'est l'enflurane qui a, parmi les agents halogénés, les effets les plus marqués en entraînant une baisse d'environ 30-40 % de la DA 50 à 1 CAM (concentration alvéolaire minimale). La potentialisation par l'isoflurane est intermédiaire entre celles observées avec l'halothane et l'enflurane. Les effets des nouveaux agents halogénés (desflurane, sévoflurane) semblent comparables à ceux de l'isoflurane. Cette potentialisation dépend de la concentration alvéolaire de l'agent halogéné. L'augmentation de 1,2 à 2,2 CAM d'isoflurane entraîne une baisse de la DA50 du vécuronium qui passe de 15 à 10 μg/kg [193].

Le mécanisme exact de cette potentialisation est mal connu et n'est probablement pas univoque [147]. L'augmentation du débit sanguin musculaire, qui augmenterait l'apport de curare au niveau musculaire, a été évoqué mais ce mécanisme ne permet pas d'expliquer la potentialisation observée in vitro. Les effets plus marqués en cas de stimulation tétanique ou de train-de-quatre qu'en cas de stimulation simple ont fait évoquer l'hypothèse d'une action des agents halogénés au niveau présynaptique entraînant une diminution de la libération d'acétylcholine dans la fente synaptique [147]. Les agents halogénés diminuent la dépolarisation postsynaptique induite par le carbachol, ce qui traduit leur action au niveau postsynaptique [240]. Ils pourraient agir en modifiant la conformation allostérique du récepteur nicotinique [251]. Les autres mécanismes envisagés sont une action directe sur la contraction musculaire ou une inhibition des mouvements calciques dans le réticulum sarcoplasmique [147].

Une potentialisation des effets du suxaméthonium par le protoxyde d'azote a été mise en évidence chez l'homme. Une dose submaximale de suxaméthonium (0,3 mg/kg) entraîne un bloc maximal de 45 % à l'adducteur du pouce dans le groupe contrôle versus 74 % dans le groupe ayant reçu du protoxyde d'azote. Pour apparaître, cette potentialisation nécessite l'administration de protoxyde d'azote pendant au moins 6 minutes [222], ce qui reste éloigné des conditions cliniques d'utilisation du suxaméthonium.

Autres agents

De nombreuses études se sont intéressées aux interactions éventuelles entre agents anesthésiques intraveineux et curares. Si une potentialisation a pu être démontrée in vitro ou chez l'animal pour de nombreux agents, les conséquences cliniques sont inexistantes comparées aux effets des agents halogénés. Les agents anesthésiques pourraient agir par l'intermédiaire d'un effet stabilisant de membrane.

Les anesthésiques locaux peuvent potentialiser les effets des curares non dépolarisants en bloquant les canaux sodiques, voire en bloquant les récepteurs cholinergiques en position ouverte [147].

Les interactions entre antibiotiques et curares ont été étudiées suite à la survenue de plusieurs cas de curarisations prolongées après administration d'aminosides ou de polymyxines en période peropératoire. Les aminosides semblent diminuer la libération d'acétylcholine dans la fente synaptique [226] ; ils auraient une action proche de celle du magnésium [208], ils agiraient également sur les récepteurs cholinergiques postsynaptiques. Les effets potentialisateurs les plus marqués ont été observés avec la néomycine, puis par ordre d'intensité décroissante, avec la streptomycine, la gentamicine et la kanamycine [68, 208, 226].

La nétilmycine est le seul aminoside pour lequel il n'a pas été démontré de potentialisation de la curarisation. Cette potentialisation est majorée par le magnésium et antagonisée par l'administration de calcium ou de 4- aminopyridine. Les polymyxines ainsi que les lincosamides (lincomycine, clindamycine) potentialisent également la curarisation. Le bloc qu'elles induisent est difficile à antagoniser [208] ce qui traduirait un mode d'action complexe avec des effets à plusieurs niveaux dont un blocage des récepteurs cholinergiques, un effet stabilisant de membrane, voire un effet direct sur la contractilité musculaire [147]. Chez l'homme, la potentialisation a une traduction clinique essentiellement en cas de surdosage, d'insuffisance rénale, d'administration intrapéritonéale ou intrapleurale.

Chez l'animal, l'administration d'inhibiteurs calciques tels le vérapamil ou la nifédipine peut potentialiser un bloc non dépolarisant. Ils agiraient en bloquant les canaux calciques à différents niveaux, mais le lieu exact de l'interaction n'est pas connu. Le bloc est antagonisable chez l'animal par la 4-aminopyridine [1]. Il a été démontré, chez l'homme, une résistance au pancuronium et au vécuronium [177, 225] ainsi qu'à l'atracurium [177] en cas de traitement chronique par diphénylhydantoïne ou carbamazépine. Le principal mécanisme de cette résistance induite par les antiépileptiques semble être pharmacodynamique.

L'administration chronique de phénytoïne pourrait antagoniser l'acétylcholine au niveau pré- et postsynaptique ce qui entraînerait une prolifération des récepteurs extrajonctionnels, comme c'est le cas lors des syndromes de dénervation, et l'apparition d'une résistance aux curares [153]. Il a également été suggéré que la résistance pourrait être liée à l'induction enzymatique hépatique, voire à l'augmentation de la clairance d'élimination pour certains curares [153, 177].

Interactions entre curares

Le vécuronium et le pancuronium administrés simultanément ont des effets curarisants additifs, de même que l'association d-tubocurarine-métocurine [189].

En revanche, il a été démontré une synergie lors de l'administration simultanée de d-tubocurarine avec la gallamine puis lors de l'utilisation de vécuronium ou de pancuronium avec la d-tubocurarine. L'utilisation d'associations cliniques synergiques avait été proposée pour diminuer les posologies et les effets secondaires liés à certaines molécules. Cette méthode est tombée en désuétude, en raison de son intérêt clinique limité et de l'apparition de curares présentant peu d'effets secondaires hémodynamiques. L'administration simultanée de deux par les effets plus marqués d'un des deux curares non dépolarisants au niveau présynaptique ou par une fixation différente des deux molécules au niveau des deux sous-unités α du récepteur cholinergique [189].

L'administration préalable de suxaméthonium entraîne une augmentation de l'intensité et une prolongation du bloc non dépolarisant [48, 189]. Un bolus de 40 μg/kg de vécuronium administré plus de 30 minutes après le suxaméthonium, a une durée d'action totale de 26 minutes versus 12 minutes dans le groupe contrôle n'ayant pas reçu de suxaméthonium [48]. Le mécanisme de cette potentialisation n'est pas encore élucidé [28]. En revanche, en cas d'administration préalable d'une faible dose de curare non dépolarisant pour prévenir les fasciculations, le suxaméthonium est moins puissant et a une durée d'action raccourcie [189]. Il pourrait s'agir d'une compétition entre curare non dépolarisant et suxaméthonium au niveau des récepteurs cholinergiques postsynaptiques.

Utilisation prolongée

L'administration prolongée de curares est rare mais parfois nécessaire chez le patient de réanimation. La survenue d'une tachyphylaxie est fréquente, elle apparaît au bout de 2 à 4 jours, entraînant une multiplication des doses par 2 à 3.

Elle serait liée à l'augmentation du nombre des récepteurs cholinergiques extrajonctionnels, y compris en l'absence d'immobilisation. Plusieurs cas de paralysies prolongées ont été observés après l'arrêt de l'administration prolongée de curares. Les premiers cas de tétraparésie accompagnée d'aréflexie ont été décrits après administration prolongée de pancuronium [175], mais depuis, des atteintes similaires ont été décrites lors de l'utilisation de vécuronium [203] ou d'atracurium. Ces atteintes musculaires s'accompagnent d'atrophie musculaire et peuvent également toucher les muscles respiratoires. Le délai de récupération est très variable d'un patient à un autre.

Selon les cas, une atrophie d'origine neurogène, une nécrose musculaire ou des lésions compatibles avec celles rencontrées lors des myopathies sont retrouvées. Chez certains patients, une association curare stéroïden - corticoïdes administrés à fortes doses (état de mal asthmatique, transplantation d'organes) a été notée. Les curares agiraient en bloquant la transmission neuromusculaire, ce qui favoriserait la prolifération des récepteurs extrajonctionnels [109] et la dénervation d'un certain nombre de fibres musculaires. Cette pathologie est différente de la polyneuropathie de réanimation ou critical illness neuropathy qui survient lors du sepsis en l'absence de toute administration de curare. La survenue d'une hypermagnésémie, d'une acidose métabolique, d'une insuffisance rénale conduisant à l'accumulation de métabolites comme le 3-désacétylvécuronium, apparaissent comme des facteurs aggravants [203].