Les différents effets de l'étomidate

30.11.2010

Effets pharmacodynamiques

Effets sur le système nerveux central

Effets hypnotiques

L’étomidate est un hypnotique pur dépourvu d’effet analgésique.

Du fait de ses propriétés pharmacocinétiques qui lui assurent un franchissement rapide de la barrière hémoencéphalique, l’étomidate est un agent hypnotique de délai et de durée d’action brefs après une injection unique. En effet, le délai d’apparition de l’effet hypnotique après injection unique chezdes patients non prémédiqués est de 5 à 15 secondes, relativement prévisible et reproductible par rapport aux autres agents d’induction [17]. Après administration d’une dose de 0,3 mg kg–1, l’effet dépresseur central diminue après 5 à 9 minutes [18]. Cette durée d’action courte s’explique du fait de la redistribution rapide de l’étomidate vers des tissus inactifs, indépendamment des modifications de fonction et de débit sanguin hépatiques. Ainsi, chez des patients prémédiqués par midazolam et dont le protocole anesthésique comprenait une dose de 2 μg kg–1 de fentanyl et du cisatracurium à 2 ED95, Saint Pierre et al. [19] mettaient en évidence des épisodes de réveil peranesthésique (authentifiés par la méthode de l’avantbras isolé) et dose-dépendants. Alors que tous les patients perdaient connaissance peu après l’injection d’étomidate, une proportion importante d’entre eux se réveillaient au moment où la laryngoscopie allait être réalisée (80 % des patients ayant reçu 0,2 mg kg–1 et 70 % de ceux traités par 0,3 mg kg–1). Sur les 30 patients inclus, un seul rapportait une mémorisation peropératoire explicite persistant 24 heures après l’induction.

Modifications électrophysiologiques

Cette impression clinique d’un réveil peranesthésique secondaire dose-dépendant n’est pas confirmée par les travaux électrophysiologiques de Lallemand et al. [20]. Dans leur étude qui incluait 30 patients, les auteurs comparaient les effets hypnotiques de trois doses d’étomidate à l’induction anesthésique : 0,2 ; 0,3 et 0,4 mg kg–1. L’évaluation était à la fois clinique (perte du réflexe ciliaire, mouvement à la laryngoscopie, mémorisation) et paraclinique par l’analyse de l’index bispectral du signal électroencéphalographique (BIS). Le seul paramètre permettant de prédire l’absence de mouvement à la laryngoscopie était une valeur de BIS < 50. De plus, les effets cliniques (délai de perte du réflexe ciliaire) et paracliniques (délai pour une diminution du BIS < 50) de l’étomidate n’étaient pas dosedépendants.

Les auteurs mettaient donc en garde les praticiens contre une évaluation clinique potentiellement erronée de l’hypnose après induction par étomidate et ce, d’autant plus que le monitorage par BIS n’est pas réalisé. Cette situation se rencontre essentiellement lors d’inductions par un curare non dépolarisant. En effet, lors d’une induction à séquence rapide (pour laquelle le curare de prédilection est la succinylcholine), la laryngoscopie survient au moment où l’effet hypnotique de l’étomidate est encore maximal. Dans une étude électroencéphalographique chez 42 patients, Kox et al. [21] mettent en évidence des épisodes de réveil cortical (accélération de la fréquence électroencéphalographique [EEG]) à la laryngoscopie lorsque la dose de morphinomimétique est insuffisante et ce, quelle que soit la dose d’étomidate.

Remarquons également que les myoclonies qui peuvent apparaître chez un patient induit sous étomidate perturbent l’analyse de l’algorithme BIS et peuvent provoquer des valeurs anormalement élevées [22]. L’étomidate peut être un agent d’induction utile pour l’électroconvulsivothérapie [23]. En effet, à l’inverse du thiopental, il n’élève pas le seuil épileptogène et prolonge la durée des crises convulsives [24]. Il est ainsi recommandé chez les patients ayant un seuil épileptogène très élevé ou des crises de durée courte.

Modifications de l’hémodynamique cérébrale

Dans une étude clinique menée auprès de huit patients souffrant d’un processus expansif intracrânien, Modica et al. [25] observent une diminution de la pression intracrânienne (PIC)de 50 % lorsque l’induction anesthésique par étomidate esttitrée pour obtenir le silence électrique cérébral. Simultanément, la pression artérielle moyenne (PAM) est conservée si bien que la pression de perfusion cérébrale (PPC) (obtenue par l’équation suivante : PPC = PAM – PIC) est conservée. Ces effets bénéfiques observés chez des patients adultes ont été confirmés dans une cohorte d’enfants traumatisés crâniens [26].

La neuroprotection contre les événements ischémiques serait un effet bénéfique potentiel de l’étomidate, notamment au cours de la chirurgie anévrismale. Cependant, si certaines études expérimentales montrent une diminution des lésions ischémiques dans l’hippocampe de rats soumis à une occlusion carotidienne complète [27], d’autres mettent en évidence une augmentation du volume des zones corticales lésées [28]. Les arguments expérimentaux pour une neuroprotection de l’étomidate sont donc contradictoires.

En pratique clinique, l’effet neuroprotecteur de l’étomidate reste également débattu. Théoriquement, la suppression de l’activité synaptique provoquée par l’étomidate pourrait diminuer la demande métabolique du cerveau et ainsi le protéger d’une agression ischémique. Mais l’action vasoconstrictrice cérébrale pourrait aggraver des lésions ischémiques en abaissant la PO2 tissulaire cérébrale en dessous du seuil critique de 10 mmHg. Ainsi, au cours de la chirurgie anévrismale cérébrale comportant un clampage temporaire chez neuf patients, Edelman et al. [29] observent une réduction de la PO2 tissulaire en dessous de 10 mmHg lorsqu’une perfusion d’étomidate est titrée de façon à obtenir un tracé EEG isoélectrique. Il est important de noter qu’à ce moment, l’hypoxie tissulaire s’accompagne d’une acidose locale, traduisant un métabolisme anaérobie. Hoffman et al. [30] observent des résultats similaires dans une étude prospective comparant étomidate et desflurane chez 12 patients subissant une occlusion prolongée de l’artère sylvienne. Alors que dans les deux groupes, un tracé EEG isoélectrique est obtenu et que la pression artérielle moyenne est maintenue à 90 mmHg par phényléphrine, la perfusion d’étomidate provoque une baisse significative du pH tissulaire (de 7,09 à 6,63) alors que le pH est inchangé sous des fluranes (de 7,12 à 7,15). Un entretien anesthésique par étomidate semble donc délétère sur le métabolisme cérébral, mais cela ne correspond pas à l’utilisation clinique quotidienne. En effet, l’étomidate est quasi exclusivement utilisé pour la seule induction anesthésique, situation dans laquelle les effets cérébraux de la molécule ne sont pas connus.

“ Point important

Afin d’éviter des épisodes de réveil peranesthésiques (cliniques ou électroencéphalographiques), l’intubation et l’entretien de l’anesthésie doivent être mis en oeuvre rapidement après induction par étomidate.

Effets sur l’oeil

L’étomidate a la propriété de réduire la pression intraoculaire de plus de 50 %, de façon plus importante qu’une dose équianesthésique de thiopental [31] et qu’une anesthésie inhalatoire [32]. Par rapport au propofol, l’induction anesthésique par étomidate confère une réduction équivalente de la pression intraoculaire, mais une moindre baisse de la pression artérielle moyenne [33].

Effets sur le système cardiovasculaire

Stabilité tensionnelle

La stabilité hémodynamique qu’offre l’étomidate est probablement la propriété la plus appréciée en pratique clinique.

Chez l’homme, l’étomidate modifie peu la fréquence cardiaque et induit une diminution minime (inférieure à 10 %) des pressions artérielles systolique, diastolique et moyenne, de la pression veineuse centrale, de la pression artérielle pulmonaire moyenne et de la pression artérielle pulmonaire d’occlusion (PAPO) [34-37]. Ces variations hémodynamiques minimes ont été observées aussi bien chez le patient avec [35] que sans dysfonction myocardique [38]. Concernant la balance énergétique myocardique, des doses de 0,3 mg kg–1 augmentent le débit coronaire de 19 % sans augmentation parallèle de la consommation myocardique en oxygène plaçant le myocarde dans une situation énergétique favorable.

Alors que la majorité des études conclut à l’absence de répercussion de l’étomidate sur l’index cardiaque, il existe cependant des résultats contradictoires. Ainsi, du Cailar [39] retrouve une diminution de 16 % du débit cardiaque sur une population de 10 patients, résultats confirmés par Price [40] qui observe également une diminution significative de l’index cardiaque (16 %) dans une population de 96 patientes non insuffisantes cardiaques après une dose moyenne de 0,29 mg kg–1 d’étomidate ; aucune diminution d’index cardiaque n’est observée dans cette étude avec le propofol (2,24 mg kg–1 en moyenne) ni avec le thiopental (4,75 mg kg–1 en moyenne). Alors qu’il n’y avait pas d’altération significative des paramètres de contractilité, et que le calcul des résistances vasculaires systémiques montrait une augmentation significative de 12 %, les auteurs avançaient l’hypothèse d’une diminution de l’éjection ventriculaire gauche par augmentation de sa postcharge. Cette hypothèse est reprise par Pagel [41, 42] dans une étude expérimentale menée chez le chien, selon une méthodologie d’appréciation de la postcharge ventriculaire gauche par calcul de l’impédance aortique. Cette étude confirme l’idée que le maintien de la pression artérielle systémique lors de l’induction par étomidate pourrait être le fruit d’une augmentation des résistances artériolaires, d’une baisse de la compliance aortique et d’une altération de la réflectance (quantité d’énergie réémise par rapport à l’énergie reçue) de l’arbre artériel ; cette augmentation de postcharge entraînerait une altération significative des fonctions ventriculaires systoliques et diastoliques des chiens cardiomyopathes. Comme l’étomidate possède une analogie structurelle avec les a2-agonistes, il est possible que la stimulation vasoconstrictrice des récepteurs a2b au niveau du muscle lisse vasculaire puisse contrebalancer l’effet hypotenseur de la stimulation a2a centrale [43].

Ne possédant pas de propriétés analgésiques, l’étomidate n’inhibe pas la réponse sympathique déclenchée par le stimulus nociceptif que représentent la laryngoscopie et l’intubation orotrachéale [17, 44, 45]. Cette réponse sympathique adrénergique

est susceptible d’entraîner une tachycardie, ainsi qu’une brutale élévation de pression artérielle. De nombreuses études [46, 47] ont montré l’intérêt de l’association de l’étomidate avec un morphinomimétique comme le fentanyl afin de diminuer cette réponse hyperkinétique.

Inotropisme

L’étomidate semble peu affecter les indices de contractilité tels que la DP/Dtmax (pente maximale d’augmentation de pression dans le ventricule gauche) ou le temps d’éjection ventriculaire. Chez le cochon, certaines équipes [48] montrent une diminution dose-dépendante du débit cardiaque, de la DP/Dtmax, ainsi que du raccourcissement pariétal avec l’étomidate ; il faut cependant remarquer qu’aux doses testées les plus basses (0,3 mg kg–1), correspondant à celles utilisées en pratique clinique, les effets hémodynamiques sont relativement faibles dans cette étude.

Néanmoins, en raison des changements concomitants de fréquence cardiaque, des conditions de charge du coeur, du baroréflexe, et du tonus sympathique, il reste à ce jour difficile d’apprécier in vivo les effets d’un agent anesthésique sur la seule contractilité cardiaque. De plus, dans les études cliniques, l’étomidate est le plus souvent associé à d’autres médicaments anesthésiques (prémédication, morphiniques, etc.) à des doses variables qui peuvent parasiter l’interprétation des paramètres hémodynamiques. Aucune étude clinique ou animale ne permet donc d’apprécier de façon précise les effets de l’étomidate sur l’inotropisme. De nombreuses équipes se sont donc tournées vers l’expérimentation in vitro sur muscle isolé.

Les résultats concernant la contractilité du muscle isolé sont contradictoires. Sur du muscle papillaire de chien [49] ou de lapin [50], l’étomidate exerce un effet inotrope négatif [51]. Sur du muscle papillaire de rat [52, 53], l’étomidate aurait un effet inotrope positif modéré. En revanche, les mêmes auteurs [54] remarquent une altération de la relaxation isotonique et attribuent cet effet lusitrope négatif à un effet délétère du solvant (propylène glycol) sur le réticulum sarcoplasmique. Riou et al. [52, 54] font trois remarques importantes : la première est que l’action propre du solvant de l’étomidate dans la formulation utilisée dans l’étude (propylène glycol) n’est sûrement pas à négliger ;

- la deuxième est que les concentrations nécessaires aux conditions expérimentales de leur étude et des études suscitées sont nettement supérieures à celles utilisées en pratique clinique ;

- enfin ils soulignent les différences structurelles entre le myocyte humain et les myocytes des espèces animales étudiées. D’ailleurs, et c’est sans doute le message le plus pertinent, Gelissen et al. [55] démontrent qu’aux concentrations employées en clinique, l’étomidate n’aurait quasiment pas d’effet inotrope négatif sur le muscle atrial humain, résultats confirmés [56] sur du muscle atrial et ventriculaire humain, y compris chez des patients insuffisants cardiaques en attente de transplantation.

Baroréflexe

L’analyse spectrale battement par battement de la variabilité de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle systolique permet d’étudier l’évolution de la réponse baroréflexe après l’injection de différents hypnotiques à l’induction [57]. Contrairement au propofol et au thiopental, l’étomidate n’altère quasiment pas le fonctionnement du baroréflexe à haute pression. Ce résultat est confirmé par une autre équipe [58] à l’aide d’une méthodologie différente : la microneurographie sur le muscle péronier. Leurs résultats confirment que la stabilité hémodynamique à l’induction anesthésique par étomidate est due, au moins en partie, au maintien à la fois de la réponse baroréflexe et du tonus sympathique [59-61].

Les résultats chez des animaux dénervés [61] laissent cependant penser que la conservation du tonus sympathique serait moins efficace chez des patients dysautonomiques. Or, une étude clinique récente met en évidence la persistance d’une stabilité hémodynamique chez des patients sévèrement dysautonomiques.

Ainsi, chez 60 patients opérés pour chirurgie cardiaque coronaire [62], 30 patients diabétiques étaient comparés à 30 patients indemnes de dysautonomie. L’incidence dans ce groupe des événements d’hypotension à l’induction par étomidate (0,1 à 0,2 mg kg–1) + sufentanil (0,5 μg kg–1) + vécuronium (0,1 mg kg–1) n’était pas significativement plus élevée que dans le groupe indemne de dysautonomie. La conservation de la réponse baroréflexe n’expliquerait donc pas à elle seule la stabilité hémodynamique lors de l’induction anesthésique par l’étomidate.

“ Point important

La remarquable stabilité hémodynamique observée après induction par étomidate est liée :

- au maintien de la pression artérielle par conservation du tonus sympathique et préservation du baroréflexe ;

- à une légère augmentation des résistances artériolaires, de l’élastance artérielle et, in fine, de la postcharge ;

- à l’absence de modification du débit cardiaque et des indices de contractilité.

Effets respiratoires

L’étomidate n’exerce que peu d’effets sur la mécanique ventilatoire. Il n’induit pas d’histaminolibération (dans sa formulation la plus récente en émulsion lipidique [63]), provoque une diminution de la réponse ventilatoire à l’hypercapnie et induit parfois de brèves périodes d’hyperventilation [3].

Chez des patients fumeurs, Eames et al. [64] ne mettent pas en évidence d’effet bronchodilatateur de l’étomidate à forte dose (0,4 mg kg–1) par rapport au thiopental alors que le propofol (2,5 mg kg–1) assurait une bronchodilatation significative dans leur collectif de patients fumeurs actifs.

Effets sur la fonction surrénalienne

En administration continue

Peu après son introduction sur le marché, l’étomidate a été utilisé en perfusion continue comme agent d’entretien de l’anesthésie ou comme agent de sédation en réanimation. Cette utilisation de l’étomidate a été remise en question puis interrompue après les publications de Ledingham et al. [65]. En effet, cette équipe de Glasgow remarque une importante élévation de la mortalité, de 25 à 44 %, entre 1979-1980 (alors que l’agent sédatif utilisé était principalement une benzodiazépine) et 1981- 1982 (période pendant laquelle la sédation était assurée par de l’étomidate en perfusion continue), chez des patients polytraumatisés, sous ventilation mécanique, présentant en outre des scores de gravité similaires.

Trois études [66-68], dont une des mêmes auteurs, vinrent confirmer ces résultats rétrospectifs par des données prospectives cliniques et de physiologie cellulaire expérimentale. En effet l’étomidate, comme de nombreux dérivés imidazolés [69], déprimerait la stéroïdogenèse intramitochondriale par une inhibition dose-dépendante et réversible de deux enzymes cytochrome P450 : la cholesterol side chain cleavage enzyme (enzyme de clivage de la chaîne latérale du cholestérol) et la 11-b-hydroxylase [70]. Il est aujourd’hui formellement contre-indiqué d’utiliser l’étomidate en perfusion continue.

Après injection unique

Répercussions biologiques

De nombreuses études [71, 72] ont cherché à analyser les effets surrénaliens de l’étomidate après une injection unique chez l’homme. Si, avec des doses d’induction allant de 0,04 à 0,5 mg kg–1, des dépressions doses-dépendantes de la fonction surrénalienne ont été démontrées (dosages du cortisol couplés à des tests de stimulation de 12 heures [72] à 24 heures [73] après injection unique), il n’a pas été mis en évidence de répercussions cliniques (hypotension, morbimortalité périopératoire, durée d’hospitalisation) ou biologiques (déséquilibre hydroélectrolytique).

Une insuffisance surrénalienne relative (caractérisée par une élévation de la cortisolémie < 9 μg dl–1 après stimulation par 250 μg d’adrenocorticotropin hormone (ACTH) i.v., dit « test au Synacthène® ») est fréquemment observée chez les patients en sepsis sévère et choc septique. Cette insuffisance surrénalienne relative serait en elle-même un facteur pronostique indépendant associé à une morbimortalité accrue [74, 75].

Dans une étude prospective randomisée, Schenarts et al. [76] ont comparé la réponse au test au Synacthène® après induction anesthésique par étomidate (n = 16) ou midazolam (n = 15). Les auteurs observent des taux normaux de cortisol à l’état basal, mais une diminution de la réponse au test au Synacthène® après étomidate.

Malerba et al. [77] ont recherché de manière prospective les facteurs de risque d’insuffisance surrénalienne relative chez 62 patients ventilés de réanimation. En analyse multivariée, seule l’administration d’étomidate en injection unique (0,2- 0,4 mg kg–1) était significativement prédictive de sa survenue à 24 heures (odds ratio [OR] : 12,21 ; intervalle de confiance [IC] 95 % : 2,99-49,74). Ces résultats sont confirmés par une étude rétrospective sur 152 patients en choc septique [78], selon laquelle l’incidence d’une insuffisance surrénalienne relative diagnostiquée selon les mêmes critères, mais à des délais non précisés par les auteurs, était de 76 % dans le groupe ayant reçu de l’étomidate et de 51 % dans le groupe n’en ayant pas reçu (p < 0,01). L’étomidate augmente donc le risque d’insuffisance surrénalienne relative (telle que définie par Annane et al. [74]) même après une injection unique chez les patients en état grave, mais rien ne permet d’indiquer qu’il majore la morbiditédans cette population.

Répercussions cliniques : l’étomidate augmente-t-il la mortalité en injection unique ?

Une étude endocrinologique [79] précise de la fonction surrénalienne menée sur une cohorte de 60 enfants souffrant de sepsis à méningocoque a révélé que l’induction par étomidate était liée de façon statistiquement significative à une diminution du ratio cortisol/ACTH en analyse multivariée. De plus, l’étomidate diminuait significativement l’activité de la 11-bhydroxylase.

Il est à noter qu’aucun des enfants du groupe survivant au sepsis (n = 9) n’avait reçu d’étomidate contre sept des huit enfants décédés (88 %). Malgré des défauts méthodologiques, les auteurs concluent que l’étomidate, dans ce contexte de sepsis sévère, pourrait avoir accru le risque de décès et que son utilisation devrait peut-être être systématiquement associée aux glucocorticoïdes.

L’administration de 100 mg d’hydrocortisone avant l’induction par 0,2 à 0,3 mg kg–1 d’étomidate a été étudiée par Stutmann et al. [80] de façon prospective en double aveugle chez 20 patients de chirurgie colorectale. Cette précaution ne semble pas influencer les paramètres hémodynamiques peropératoires alors que l’expansion volémique (administrée selon des critères contestables) est significativement diminuée (7,9 ± 1,3 versus 10,2 ± 2,3 ml kg–1 h–1 ; p < 0,02). Si l’on corrèle ces résultats avec les travaux de Fleck et al. [81] (qui décrivent l’augmentation de perméabilité vasculaire dès la phase précoce du sepsis et la capacité des corticoïdes à minimiser cette fuite capillaire) et ceux de Rivers et al. [82] (qui prouvent la nécessité d’une restitution rapide de l’homéostasie vasculaire des patients en sepsis grave), il est légitime de poser la question de l’innocuité de l’étomidate et de l’éventuelle substitution par des glucocorticoïdes lors de l’intubation des patients en choc septique. Certains auteurs [83] recommandent, en cas d’induction par étomidate, l’administration empirique de faibles doses de corticoïdes après la réalisation d’un test au Synacthène® et ce, jusqu’à la disponibilité des résultats du test.

Une dernière étude multicentrique rétrospective [84] (totalisant un effectif de 477 patients en sepsis sévère ou choc septique) retrouve un lien statistique entre injection d’étomidate et mortalité hospitalière. L’odds ratio est statistiquement significatif en analyse univariée (OR : 1,53 ; IC 95 % : 1,06-2,26), mais son intervalle de confiance comprend l’unité en analyse multivariée (OR : 1,82 ; IC 95 % : 0,52-6,36). Les auteurs ne précisent pas si les patients ayant reçu l’étomidate présentaient des comorbidités ou des scores de gravité plus élevés que ceux des patients vierges du médicament.

Finalement, aucune étude avec un haut niveau de preuve n’a pu réellement établir le lien causal entre l’utilisation de l’étomidate lors de l’induction et l’apparition d’une morbimortalité propre en réanimation. Un protocole hospitalier de recherche clinique (protocole « KETASED ») cordonné par le professeur Adnet (SAMU 93, Hôpital Avicenne, Bobigny) teste actuellement de façon prospective, randomisée et en simple insu, la supériorité d’une sédation utilisant un autre hypnotique d’action rapide et dénué d’action sur l’axe corticotrope (la kétamine) par rapport à l’étomidate en termes de morbimortalité en réanimation chez les patients intubés. Cette étude (dont l’effectif prévu est de 250 patients) devrait permettre de mettre en évidence un lien direct (s’il existe) entre l’utilisation de l’étomidate et la morbimortalité hospitalière.

“ Point important

L’étomidate interagit avec la biosynthèse des stéroïdes.

Les implications cliniques qui en découlent sont les suivantes :

- diminution dose-dépendante de la stéroïdogenèse par inhibition enzymatique pouvant aboutir à une insuffisance surrénale ;

- contre-indication à l’utilisation de l’étomidate pour sédation en perfusion continue du fait d’une majoration de la morbimortalité hospitalière dans ces conditions d’utilisation ;

- innocuité de l’insuffisance surrénale transitoire (provoquée par l’injection unique d’étomidate) remise en cause, notamment chez les patients en choc septique.