Les effets indésirables de l'étomidate

Effets indésirables

Douleur à l’injection

La douleur liée à l’injection d’étomidate au cours de l’induction anesthésique est uniquement due au propylène glycol servant de solvant dans la forme galénique la plus ancienne.

Ainsi, Doenicke et al. [63] ont comparé la douleur à l’injection chez 20 volontaires sains dont dix recevaient une perfusion de 0,3 mg kg–1 d’étomidate dilué dans du propylène glycol et dix la même posologie d’Étomidate Lipuro® dont le solvant est constitué de triglycérides. Les douleurs à l’injection étaient significativement plus fréquentes avec la formulation la plus ancienne contenant le propylène glycol : neuf patients sur dix rapportaient une douleur modérée à sévère contre un patient sur dix recevant de l’Étomidate Lipuro®. Ces résultats ont récemment été confirmés dans une cohorte pédiatrique dans laquelle les auteurs constatent une incidence de douleurs moindre lorsque l’induction est réalisée par Étomidate Lipuro® (5 %) par rapport à un mélange propofol/lidocaïne (47,5 %) [85].

Hémolyse

La préparation d’étomidate dissous dans du propylène glycol (Hypnomidate®) possède une osmolarité élevée (4 965 mosOmol l–1) responsable d’une hémolyse intravasculaire chez certains patients (augmentation de l’hémoglobine libre de 217 mg l–1). Dissous dans une émulsion lipidique, l’étomidate possède une osmolarité bien plus faible (400 mOsmol l–1) et ne semble pas responsable d’une hémolyse cliniquement significative dans un collectif de 49 patients [86].

Myoclonies, convulsions

 Par rapport aux autres agents hypnotiques (thiopental, propofol), l’étomidate est associé à des mouvements myocloniques à l’induction anesthésique avec une incidence pouvant atteindre 75 à 80 % [87]. C’est bien la molécule et non son solvant qui est à l’origine de cet effet indésirable [88] dosedépendant et minimisé par la prémédication. Il semble que les myoclonies soient liées à une désinhibition transitoire des structures cérébrales profondes sous-corticales. L’hypnotique pourrait avoir des latences d’action différentes au niveau des zones cérébrales corticales déprimées rapidement et les zones sous-corticales atteintes dans un second temps [87, 89]. L’analyse électroencéphalographique montre des ondes lentes delta et l’absence d’activité épileptiforme [90]. Les craintes initiales d’une activité proconvulsivante de l’étomidate, ainsi que les réserves émises quant à son utilisation chez des patients épileptiques [91] ne sont donc pas fondées. En effet, des études expérimentales [92] ainsi que des cas cliniques [93] confirment l’action anticonvulsivante de l’étomidate.

 Induction à séquence rapide

Actuellement, en France, le protocole recommandé pour réaliser une induction à séquence rapide (ISR) en situation d’urgence chez le patient hémodynamiquement instable est l’association étomidate/succinylcholine [94, 95] ou kétamine/ succinylcholine. Force est de constater que l’étomidate est utilisé dans plus de 85 % de ces situations. Les propriétés pharmacologiques de l’étomidate et notamment par comparaison aux autres agents hypnotiques en font l’agent de choix pour l’ISR et ce, particulièrement chez les patients en état grave. Mais, à l’heure actuelle, le bénéfice, en termes de morbimortalité, de ses nombreux avantages (action rapide et de courte durée, stabilité hémodynamique, faible dépression respiratoire, faible histaminolibération) n’est que présumé. Son utilisation systématique dans l’insuffisance surrénalienne relative des patients en sepsis sévère et choc septique est remise en cause par l’inhibition de la stéroïdogenèse qu’il induit, même après un bolus unique, dans un contexte où l’insuffisance surrénalienne relative est un facteur prédictif de mortalité. Ainsi, la poursuite de son utilisation dans un protocole d’induction à séquence rapide devrait être justifiée par un rapport bénéfice/risque favorable. Il apparaît alors légitime d’étudier les avantages potentiels d’un tel protocole.

Confort d’intubation

À partir de données prospectives multicentriques, Sivilotti et al. [96] ont analysé l’utilisation de différents hypnotiques pour 2 380 ISR. Sur 1 468 patients qui ont reçu de l’étomidate (posologie moyenne : 0,31 ± 0,19 mg kg–1), 155 étaient en état de choc (soit 62 % des patients en état de choc), 235 patients (16 %) ont nécessité plusieurs tentatives d’intubation et 25 (1,7 %) n’ont pas pu être intubés. Après avoir corrigé les fluctuations dues aux disparités d’expérience des intervenants et d’anatomie des patients, les auteurs remarquent que le taux de réussites d’intubation au premier essai est plus faible avec l’étomidate par rapport au thiopental ou au propofol. Ils ajoutent qu’en augmentant soit les doses d’étomidate, soit celles de succinylcholine, le taux de réussites à la première tentative est amélioré. Plewa et al. [97] ont étudié en prospectif l’utilisation de l’étomidate (0,3 mg kg–1) pour l’intubation de 20 patients traumatisés et ont noté, chez 12 patients, de multiples tentatives d’intubation et, chez six patients, la nécessité de curares ou d’un autre bolus d’étomidate. Dans cette étude, le protocole d’ISR est critiquable car il ne comprend pas d’emblée l’emploi d’un curare d’action rapide. Smith et al. [98], avec une méthodologie critiquable (pas de comparaison avec un autre agent), montrent que sur la population de 34 patients ayant bénéficié de l’association d’étomidate et de curare d’action rapide, un bon confort d’intubation est possible. Le confort de l’intubation rapide sans curare semble être identique entre l’étomidate (20 mg) et le midazolam (7 mg) [99].

Dans un protocole d’ISR associant alfentanil (10 μg kg–1), rocuronium (0,6 mg kg–1) et un hypnotique, Fuchs-Buder et al. [100] ont comparé les conditions d’intubation avec l’étomidate et le thiopental à doses traditionnelles (0,3 mg kg–1 et 5 mg kg–1 respectivement). Les auteurs rapportent de meilleures conditions d’intubation avec l’étomidate par rapport au thiopental.

L’une des explications serait une meilleure préservation du débit cardiaque avec l’étomidate qui faciliterait un transport plus rapide du curare non dépolarisant vers les jonctions neuromusculaires. Lorsque les différents hypnotiques (propofol 2,5 mg kg–1, thiopental 5 mg kg–1 et étomidate 0,3 mg kg–1) sont utilisés avec de faibles doses de curare dépolarisant (succinylcholine 0,6 mg kg–1), les conditions d’intubation, ainsi que les durées d’apnée ne sont pas statistiquementdifférentes [101].

Stabilité hémodynamique

Pour certains auteurs [83] la balance bénéfice/risque semble pencher en faveur de l’utilisation de l’étomidate et de la relative stabilité hémodynamique qu’il garantit. En effet, si l’on se réfère à l’étude prospective d’Arbous et al. [102], on retient que sur 869 483 patients, deux tiers de la mortalité à l’induction anesthésique sont dus à un événement cardiovasculaire. À partir de 297 intubations, Schwartz et al. [103] mettent également l’accent sur le caractère extrêmement délétère des hypotensions potentiellement déclenchées par l’intubation et les désordres physiologiques qui peuvent l’accompagner. Dans une étude prospective portant sur 160 patients, Choi et al. [104] concluent que, lors d’une ISR, l’utilisation de midazolam (2 à 4 mg) est susceptible d’entraîner significativement plus d’hypotension (p = 0,001) que l’étomidate (0,2-0,3 mg kg–1). L’excellente tolérance hémodynamique de l’étomidate en ISR constitue un argument fort pour la poursuite de son utilisation même si l’avantage conféré en termes de morbimortalité n’a jamais été évalué de façon prospective par rapport aux autres agents d’induction.

Conclusion

L’étomidate reste un hypnotique majeur de la pharmacopée anesthésique et pour tous les acteurs de l’urgence (médecine préhospitalière, urgence, réanimation). Son profil pharmacologique lui confère un index thérapeutique large qui, associé à sa rapidité d’action et à la prédictibilité de son effet clinique,procure une sécurité importante chez les patients hémodynamiquement  instables ou à risque de le devenir lors de l’induction.

Une grande proportion des effets indésirables autrefois imputés à l’étomidate (mais en fait liés au propylène glycol) ont définitivement disparu avec la formulation actuelle qui devrait être la seule utilisée. Son administration en perfusion continue pour la sédation au long cours est définitivement à bannir.

Persiste la question, non résolue à l’heure actuelle, de l’insuffisance surrénale relative provoquée par l’utilisation d’étomidate même en injection unique. Chez les patients en choc septique, la prudence recommanderait soit de sursoir à son utilisation, soit de l’associer à un traitement substitutif par hémisuccinate d’hydrocortisone (dont tout patient nonrépondeur au test au Synacthène® devrait bénéficier selon les dernières recommandations françaises et internationales).

En dehors du choc septique, aucun élément factuel ne permet actuellement de déconseiller l’emploi de l’étomidate pour l’induction anesthésique (anesthésie réglée du patient fragile ou ISR dans le contexte de l’urgence). Les résultats d’études en cours de haut niveau de preuve devraient permettre de confirmer ou d’infirmer l’impression clinique de sécurité et d’innocuité dont jouit ce médicament en injection unique depuis plus de 30 ans.

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