Pharmacocinétique de thiopental

PHARMACOCINÉTIQUE

Demi-vies de distribution et d'élimination

Les résultats des études pharmacocinétiques du thiopental ont varié en fonction de la sensibilité du dosage utilisé et de la dose administrée. Le thiopental est dosé par chromatographie liquide haute performance (HPLC). Brodie et coll. [9] avaient trouvé une demi-vie d'élimination de 4,6 heures. Ces auteurs supposaient déjà que le réveil rapide que procure le thiopental était expliqué par la redistribution à partir du système nerveux central vers le tissu adipeux qui a une grande capacité de fixation des substances liposolubles mais dont la vascularisation est plus faible. Ces mêmes auteurs [12] ont également démontré que la diffusion intracérébrale rapide du thiopental était secondaire à la valeur élevée du débit sanguin cérébral et à la forte liposolubilité du médicament.

Des études ultérieures ont utilisé des techniques de dosage par HPLC plus sensibles qui permettaient d'effectuer des prélèvements sur 24 heures. Elles ont mis en évidence une décroissance triexponentielle de la concentration plasmatique du thiopental répondant à un modèle à trois compartiments [15, 40, 51, 75]. Les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues aussitôt après l'administration intraveineuse. La demi-vie de la phase de distribution rapide (t 1/2 ) est de 2 à 4 minutes et celle de la phase de distribution lente (t 1/2 α) de 45 à 60 minutes.

Le système nerveux central est inclus dans le compartiment V1 pour le thiopental [42].

Comme pour tous les agents très liposolubles, les concentrations s'équilibrent aussitôt entre le système nerveux central et le plasma, mais la décroissance plasmatique est rapide car le médicament va rapidement diffuser dans le compartiment V2 représenté par le muscle strié et les tissus maigres (fig. 1).

Figure  1 :

Distribution du thiopental dans les tissus d'après le modèle de Price [84].

A. Sang

B. GRV (groupe des tissus richement vascularisés)

C. Muscle

D. Graisse

La diffusion vers le compartiment V3, représenté probablement par les graisses, est plus lente [99]. V1 correspond ainsi au secteur vasculaire et au groupe des tissus richement vascularisés (GRV), c'est-à-dire cerveau, coeur, rein, foie, tube digestif, glandes endocrines, V2 au territoire cutané et musculaire et V3 au territoire des graisses et des tissus peu vascularisés (GPV). Les concentrations plasmatiques deviennent inférieures aux concentrations minimales efficaces pour induire la narcose avant la fin de la phase de distribution. Cette phase est terminée quand l'équilibre entre les différents tissus est atteint, c'est-à-dire entre 2 et 4 heures après l'injection intraveineuse. Ensuite, la décroissance plasmatique correspond exclusivement à la phase d'élimination. La demi-vie de la phase d'élimination (t 1/2 β) est longue, entre 10 et 12 heures pour des doses habituelles d'induction quand les prélèvements ont été effectués au moins sur une période de 24 heures. Quand les doses injectées sont importantes, c'est le cas de certaines indications particulières en neurotraumatologie, comme nous le verrons, la t 1/2 β peut être allongée jusqu'à 70 heures [98].

Clairance

La demi-vie d'élimination est inversement proportionnelle à la clairance. La clairance plasmatique du thiopental est exclusivement hépatique, moins de 1 % étant retrouvé sous forme inchangée dans les urines. En effet, pour la valeur du pH intratubulaire, le thiopental est essentiellement sous forme non ionisée et sa forte liposolubilité rend compte d'une réabsorption tubulaire importante. La clairance du thiopental est de 1,6 à 4,3 ml/kg/mn, ce qui correspond à un coefficient d'extraction hépatique entre 0,08 et 0,20. Cette faible valeur de l'extraction hépatique explique que l'élimination du thiopental soit indépendante du débit sanguin hépatique et soit dépendante du métabolisme et de la fraction libre [109].

Le métabolisme hépatique est saturé pour des concentrations plasmatiques supérieures à 60 μg/ml [98]. Pour de telles valeurs, la décroissance plasmatique n'est pas linéaire, elle est d'ordre zéro. En effet, selon la cinétique de type Michaelis-Menten*, ces valeurs de concentrations sont pour le thiopental au-dessus de la Km et l'élimination est indépendante de la concentration plasmatique. Au fur et à mesure que la concentration plasmatique diminue et se rapproche de la Km, la clairance augmente et la t 1/2 β décroît.

Quand la concentration plasmatique est au-dessous de la Km, la réaction enzymatique est de premier ordre et la vitesse d'élimination est proportionnelle à la concentration plasmatique [98]. La Km du thiopental est particulièrement faible car la clairance est lente.

Après l'arrêt d'une perfusion IV continue de thiopental, administré sur plusieurs jours comme ceci a été réalisé en réanimation neurotraumatologique [98], les concentrations plasmatiques sont supérieures à la Km, ce qui rend compte d'une saturation des processus d'élimination. La conséquence est une prolongation de la t 1/2β par diminution de la clairance.

Initialement, le caractère court de la durée d'action du thiopental avait été attribué à la rapidité supposée de son métabolisme [43]. Burch et Stanski [15] ont réétudié les contributions respectives du métabolisme et de la redistribution dans la durée d'action du thiopental. Sur les 15 premières minutes, la part du métabolisme dans la décroissance plasmatique est faible, en moyenne de 15 %. Selon ces auteurs, la décroissance des concentrations dans le plasma et le cerveau durant les 15 premières minutes après l'administration du thiopental est secondaire essentiellement à la redistribution de la substance dans les autres tissus ; il faut plus de deux jours et demi avant que la totalité du thiopental soit métabolisée. La redistribution du thiopental se réalise principalement dans les muscles, l'équilibre de concentration étant réalisé dès la quinzième minute ; par contre, le maximum de diffusion n'est atteint qu'à 2,5 heures dans les graisses. Ainsi, la décroissance plasmatique initiale est secondaire à la redistribution du thiopental dans la masse maigre [85]. Il est donc recommandé de calculer la dose de thiopental en fonction du poids maigre pour éviter le surdosage.

Volume de distribution

La demi-vie d'élimination est directement proportionnelle au volume de distribution. Le volume total apparent de distribution du thiopental est grand, entre 1,3 et 3,3 l/kg, en raison de son importante liposolubilité. Il est identique à celui du méthohexital et du pentobarbital.

Il est sous-estimé quand la durée des prélèvements n'excède pas 12 heures, ce qui explique les divergences qui existent dans les résultats selon les études. Un grand volume de distribution explique le risque d'accumulation en cas d'administration de doses fortes uniques ou cumulées. Il rend compte également qu'une fraction importante de la substance n'est présente ni dans le système nerveux central, ni dans le plasma, et n'est pas disponible pour l'élimination [40].

Importance de la valeur de la fraction libre dans la distribution et l'élimination du thiopental

L'augmentation de la fraction libre du thiopental accroît la diffusion et l'élimination de la substance [39]. La fraction libre est la forme diffusible, en particulier dans le système nerveux central et le myocarde [39] ; toutes les circonstances où elle augmente peuvent être à l'origine d'une majoration de la narcose et des effets cardiaques. Elle s'accompagne également d'une augmentation du volume de distribution qui devrait favoriser la redistribution du thiopental et ainsi raccourcir sa durée d'action. La clairance du thiopental est dépendante de la liaison protéique puisque la fraction libre est supérieure à l'extraction hépatique du médicament ; une modification de la fraction libre crée une variation dans le même sens de la clairance plasmatique [109].

Différentes situations pathologiques s'accompagnent d'une diminution de la fixation protéique des médicaments. Certaines substances peuvent également déplacer compétitivement le thiopental en fonction de leur affinité pour les sites de liaison à l'albumine. In vitro, il a été démontré que l'aspirine, l'indométacine, l'acide méfénamique et le naproxène augmentent la fraction libre du thiopental [18]. Les doses nécessaires de ces substances pour créer un déplacement du thiopental doivent généralement être élevées et l'effet in vivo de doses habituelles n'est pas connu. Csögör et Kerek [26] ont montré que, chez des patients traités par le sulfafurazole, la dose d'induction de thiopental était réduite et le réveil plus rapide que dans le groupe contrôle. Ils ont attribué ces résultats à une augmentation de la fraction libre en présence de sulfamide comme cela a été démontré chez le rat [39].

Concentration plasmatique efficace

La concentration plasmatique efficace pour l'induction anesthésique n'est pas connue.

Becker [5] a essayé de mesurer la relation existant entre la concentration plasmatique de thiopental et le degré de dépression du système nerveux central en administrant une dose IV de 2,5 mg/kg en bolus, suivie d'une perfusion continue de 1,5 mg/kg/mn à des sujets sains et en utilisant, comme test de stimulation nociceptive, le pincement du trapèze qui semble être l'analogue de l'incision chirurgicale. La concentration plasmatique créant l'abolition de la réponse à ce test chez 50 % des patients est de 42,2 ± 2,8 μg/ml (écarttype), celle de la concentration libre est de 6,3 ± 0,6 μg/ml. Néanmoins, ces valeurs sont probablement majorées car la mesure des concentrations n'a pas été réalisée à l'état d'équilibre. Afin de quantifier plus précisément la relation concentration-effet, Hudson et coll. [52] ont utilisé l'analyse spectrale de l'électroencéphalogramme et ont déterminé les concentrations plasmatiques créant une diminution de 50 % de la fréquence des potentiels à l'électroencéphalogramme (concentration inhibitrice 50). La relation reliant l'effet sur l'électroencéphalogramme et la concentration plasmatique est une sigmoïde, mais les valeurs des concentrations inhibitrices 50 varient beaucoup d'un sujet à l'autre, montrant ainsi que la relation concentration-effet n'est pas identique d'un malade à l'autre [50].

Métabolisme

Le thiopental est entièrement métabolisé dans le foie par le système des mono-oxygénases au niveau du cytochrome P450 (CP450). La vitesse des réactions métaboliques est lente. Il s'agit essentiellement de réaction d'oxydation aboutissant à la formation d'acide thiobarbiturique qui est pharmacologiquement inactif. Une très faible fraction (2-3 %) du thiopental est désulfurée au niveau hépatique en pentobarbital. La vitesse de formation du pentobarbital est très lente et ne peut pas rendre compte d'une activité pharmacologique après une injection unique de thiopental [37]. Par contre, la perfusion continue de fortes doses de thiopental pendant plusieurs jours s'accompagne de concentrations pharmacologiquement actives de pentobarbital [98]. Ces métabolites sont ensuite glycuroconjugués et éliminés dans les urines.

Facteurs de variation de la pharmacocinétique

Age

Il a été rapporté que la demi-vie d'élimination du thiopental augmente avec l'âge et que ceci est en relation avec une augmentation du volume de distribution sans modification de la clairance [56]. Ces constatations n'ont pas été retrouvées par Homer et Stanski [50], mais ces auteurs ont mis en évidence une augmentation de l'effet du thiopental chez les sujets âgés. Il ne s'agit pas d'une hypersensibilité. En effet, les concentrations inhibitrices déterminant une diminution de 50 % de la fréquence de l'EEG sont indépendantes de l'âge.

Par contre, le volume du compartiment central du thiopental diminue avec l'âge, expliquant l'augmentation des concentrations plasmatiques initiales observées, à l'origine d'une diffusion plus importante de thiopental dans le système nerveux central chez le sujet âgé. Cette explication pharmacocinétique confirme la nécessité de diminuer la dose de thiopental chez les sujets âgés. La dose de 2 mg/kg est suffisante pour créer une perte du réflexe cornéen chez le sujet âgé [19].

Chez l'enfant, la demi-vie d'élimination du thiopental est plus courte que chez l'adulte, les volumes de distribution et la fraction libre restent inchangés, par contre, la clairance est plus importante, le double en moyenne de celle des adultes, avec une relation linéaire inverse entre clairance et âge jusqu'à 15 ans [97].

Grossesse

Chez la femme enceinte, la demi-vie d'élimination du thiopental est augmentée par augmentation du volume de distribution [74]. Il n'existe pas de modification du compartiment central. Mais la diffusion placentaire du thiopental est très rapide du fait de la liposolubilité. Il a été en particulier mis en évidence que les concentrations plasmatiques foetales et maternelles sont très rapidement superposables, quel que soit le délai entre l'injection du thiopental et l'extraction du foetus et quelle que soit la dose injectée [76] (tableau I). Le pic de concentration dans la veine ombilicale est atteint en une minute.

Mais des doses administrées chez la mère jusqu'à 4 mg/kg ne semblent pas créer des concentrations foetales excessives. Il est donc nécessaire de diminuer la dose de thiopental au cours de l'accouchement.

Obésité

Chez l'obèse, le volume de distribution du thiopental est augmenté ainsi que la demi-vie d'élimination, sans modification de la clairance et de la fraction libre [57]. Le compartiment central est également inchangé, ainsi, il apparaît logique de ne pas modifier la dose d'induction du thiopental chez les sujets obèses comparativement aux sujets maigres et, comme nous l'avons déjà signalé, la dose de thiopental doit être calculée en fonction du poids maigre et non du tissu gras. Ainsi, lors de l'injection d'une dose unique, le réveil se fait dans des délais comparables au sujet normal.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale, la fraction libre du thiopental est augmentée de manière importante [14, 38, 39], ceci est en rapport avec une diminution des sites de fixation du médicament sur les protéines plasmatiques (ici l'albumine). L'augmentation de la fraction libre a plusieurs conséquences : augmentation de la forme diffusible dans les tissus et en particulier dans le système nerveux central, d'où l'augmentation de l'effet hypnotique. Ceci a été mis en évidence chez l'animal [39] et justifie de diminuer de moitié la dose de thiopental administrée chez l'insuffisant rénal par rapport au sujet normal ; augmentation du volume de distribution ; accroissement de la clairance.

Ces deux dernières modifications concourent à l'absence de modification de la demi-vie d'élimination [14, 38].

Insuffisance hépatocellulaire

Chez le patient cirrhotique, la fraction libre du thiopental est augmentée sans modification de la clairance totale, probablement du fait de la diminution de la clairance intrinsèque.

Alcoolisme chronique

La pharmacocinétique du thiopental est peu modifiée par l'alcoolisme chronique [25]. La clairance plasmatique est augmentée et la demi-vie d'élimination est diminuée probablement par induction enzymatique hépatique. Mais ces modifications pharmacocinétiques ne peuvent pas rendre compte de l'impression clinique de la nécessité d'augmenter les doses de thiopental chez le patient alcoolique chronique [13]. Une étude récente [102] a confirmé ces résultats pharmacocinétiques et n'a pas mis en évidence de modification de la sensibilité cérébrale au thiopental en cas d'alcoolisme chronique : les valeurs des concentrations inhibitrices 50 ne sont pas différentes entre les patients alcooliques chroniques et le groupe contrôle. D'ailleurs, la notion classiquement admise d'augmenter les doses d'agents anesthésiques chez les alcooliques chroniques n'a été que suggérée par une étude rétrospective finlandaise [103] et n'a jamais été démontrée réellement par une étude prospective. Enfin, le doublement de la dose de thiopental chez les patients alcooliques, non seulement peut ne pas être nécessaire, mais est délétère, particulièrement quand s'associe à l'alcoolisme une hypoalbuminémie ou une cardiomyopathie.