PHARMACOLOGIE COMPARÉE DES ANESTHÉSIQUES LOCAUX

PHARMACOLOGIE COMPARÉE DES ANESTHÉSIQUES LOCAUX

Figure 8

Aminoesters

La cocaïne est le chef de file de ce groupe. Elle sera remplacée dès 1905 par un aminoester de synthèse, la procaïne. Plus tard apparaissent la chloroprocaïne et la tétracaïne dont l'utilisation est rapidement limitée par la survenue de complications toxiques. En 1929, apparaît la dibucaïne, molécule où la liaison ester est remplacée par un groupe carbamyle, mais dont l'emploi est également abandonné en raison de sa toxicité.

Cocaïne

Sa toxicité systémique et le risque d'utilisation détournée à des fins toxicomaniaques l'ont fait abandonner dans la plupart des techniques d'anesthésie locorégionale. Sa toxicité s'exerce au niveau du système nerveux central, des centres respiratoires et du myocarde. Elle reste utilisée comme topique, en raison de ses propriétés anesthésiques locales et d'un intense effet vasoconstricteur. Les indications sont la chirurgie ORL et certaines interventions ophtalmologiques, comme la dacryorhinocystostomie. La cocaïne en solution à 4 ou 5 % est également proposée pour l'anesthésie locale et la vasoconstriction de la muqueuse nasale avant intubation nasotrachéale. L'utilisation de " tampons " montés sur des applicateurs semble préférable à l'emploi de vaporisateurs.

La cocaïne est utilisée aux États-Unis, dans le contexte de l'urgence, à la concentration de 10 à 12 %, en association avec la tétracaïne 0,5 % et l'adrénaline (1/2 000e). Ce mélange liquide, dénommé TAC, est utilisé en application sur les plaies et les ulcérations avant réalisation de sutures [16]. La dose maximale est de 3 à 4 mL chez l'adulte et de 0,05 mL/kg chez l'enfant. Un décès a été rapporté après application de TAC sur une plaie du nez, probablement dû à une absorption rapide du mélange par la muqueuse buccale [16].

Procaïne

C'est un AL peu puissant, au délai d'action retardé et de durée d'action courte.

Son pKa élevé est responsable d'un taux d'ionisation important au pH physiologique, ce qui diminue ses capacités à franchir les membranes biologiques. Son hydrolyse rapide en acide para-amino-benzoïque rend compte des accidents de type allergique décrits dans la littérature. A l'heure actuelle, les anecdotique, Chantigian et al [30] ont proposé en 1984 l'utilisation d'un mélange procaïne-tétracaïne pour la rachianesthésie en obstétrique.

Chloroprocaïne

Dérivé halogéné de la procaïne, elle se caractérise par un délai et une durée d'action (30 à 60 min) courts et une toxicité systémique réduite. Sans intérêt pour l'anesthésie topique, elle peut être employées dans les blocs périphériques (solution à 1 %), voire pour l'APD et l'anesthésie caudale (solution à 2 ou 3 %).

Le risque neurotoxique en cas d'injection sous-arachnoïdienne accidentelle a fait abandonner cette utilisation. La responsabilité de cette toxicité a été attribuée au métabisulfite, utilisé comme conservateur. A l'heure actuelle, une solution de chloroprocaïne sans conservateur, ne contenant ni métabisulfite, ni méthylparaben est proposée pour l'usage péridural. Quasi inconnue en France, la chloroprocaïne est très utilisée par cette voie aux États-Unis.

Tétracaïne ou améthocaïne

C'est l'aminoester le plus puissant et dont la durée d'action est la plus longue.

Elle est très efficace en application topique (1 à 1,5 mg/kg), mais son absorption systémique est extrêmement rapide, notamment à partir des muqueuses respiratoires. La tétracaïne à 1 % reste, aux États-Unis, l'AL de référence pour la rachianesthésie. Sa latence d'action est de 10 minutes et sa durée de 60 à 90 minutes.

Aminoamides

Lidocaïne

Chef de file de ce groupe, la lidocaïne est apparue en 1943 et constitue l'agent de référence pour la comparaison des différents AL. Son intérêt est double, comme AL d'une part, comme antiarythmique d'autre part. Sa puissance est intermédiaire, sa latence d'action brève et sa durée d'action de 1 à 2 heures selon le site d'injection. Sa faible toxicité systémique lui confère un index thérapeutique élevé. Toutes les caractéristiques pharmacologiques précédemment décrites pour le groupe des aminoamides s'appliquent à la lidocaïne. Elle est utilisée à des concentrations variables selon la technique (0,5 à 5 %), pour tous les types d'anesthésie locale et locorégionale, ainsi qu'en gel, crème et aérosol. La dose maximale administrable en injection unique varie de 200 à 400 mg pour les solutions non adrénalinées, à 500 mg (7 mg/kg) en solution adrénalinée.

Prilocaïne

Sa puissance est comparable à celle de la lidocaïne mais sa durée d'action est plus longue. Sa toxicité systémique est 40 fois moindre que celle de la lidocaïne, ce qui en fait un agent de choix pour l'anesthésie locorégionale intraveineuse (ALRIV). Le risque de survenue d'une méthémoglobinémie toxique est attribué à son métabolite principal, l'orthotoluidine. Ce risque est patent lorsqu'il existe une activité enzymatique méthémoglobine-réductase réduite, comme chez le nourrisson. La prilocaïne peut être utilisée pour les blocs nerveux périphériques (0,5 à 2 %) et pour l'APD. La dose maximale est de 400 à 500 mg, voire 600 mg (8 mg/kg) en solution adrénalinée.

Mépivacaïne

Elle n'est pas utilisée jusqu'à présent en pratique anesthésique en France et semble encore confinée à l'usage des chirurgiens-dentistes. Son profil anesthésique est très comparable à celui de la lidocaïne avec une toxicité moindre, une latence brève et une durée d'action moyenne. Son effet vasodilatateur, moins marqué que celui de la lidocaïne, rend compte d'une durée d'action plus longue lorsque ces AL sont utilisés en solutions non adrénalinées.

La mépivacaïne est utilisée à des concentrations variant de 0,5 à 2 % en infiltration, pour les blocs nerveux périphériques et pour l'APD. Il existe dans certains pays une solution hyperbare à 4 % pour la rachianesthésie. La mépivacaïne n'est pas efficace en application topique. Son utilisation doit être évitée en obstétrique, dans la mesure où son métabolisme est prolongé chez le foetus comme chez le nouveau-né. A cet âge, les capacités de métabolisation hépatique, notamment d'hydroxylation, sont réduites et le mode d'élimination urinaire devient prépondérant. Chez le nouveau-né, la demi-vie d'élimination est en moyenne de 9 heures, soit quatre à cinq fois plus longue que chez l'adulte.

Etidocaïne

Malgré une structure très proche, elle se caractérise par une liposolubilité et un pourcentage de fixation protéique plus élevés, et donc une durée d'action supérieure à celle de la lidocaïne (180 min par voie péridurale). Sa toxicité est également beaucoup plus importante [99], notamment au niveau myocardique après injection intravasculaire accidentelle. L'étidocaïne est utilisée à la concentration de 0,5 à 1,5 %, avec ou sans adrénaline, pour les anesthésies tronculaires et plexulaires et pour l'APD. Elle n'est pas utilisée pour la rachianesthésie car, in vitro, elle forme un précipité avec le liquide céphalorachidien.

Par comparaison aux autres AL, l'étidocaïne est responsable d'un bloc moteur puissant mais d'un bloc sensitif de qualité moindre. Elle est donc fréquemment associée à la bupivacaïne. L'existence d'un bloc moteur puissant limite ou interdit son utilisation pour l'analgésie obstétricale et l'analgésie postopératoire. Les doses maximales sont de 300 à 400 mg (4 à 5 mg/kg) chez l'adulte.

Bupivacaïne

Elle dérive de la mépivacaïne par substitution d'un radical butyle au radical méthyle sur le noyau pipéridine. Sa latence d'action (20 à 25 min par voie péridurale) est plus longue que celles de la lidocaïne et de la mépivacaïne. Sa liposolubilité élevée rend compte du fait que la bupivacaïne est quatre fois plus puissante que la lidocaïne, tandis que sa durée d'action est cinq fois plus longue (160 à 180 min par voie péridurale). Parallèlement, sa toxicité est bien entendu beaucoup plus importante. La bupivacaïne induit un bloc sensitif d'excellente qualité. L'existence d'un bloc différentiel est manifeste avec cet AL qui n'induit pas de bloc moteur aux faibles concentrations et un bloc moteur souvent incomplet à la concentration de 0,5 %. Le bloc moteur n'est patent et complet qu'à la concentration de 0,75 %, concentration qui n'est pas autorisée en France.

L'utilisation de la bupivacaïne à 0,75 % devrait d'ailleurs être proscrite, en raison de la forte toxicité potentielle de ce produit. L'index thérapeutique de la bupivacaïne est faible et la différence des concentrations neurotoxique et cardiotoxique est très réduite, de sorte qu'un accident cardiaque peut survenir d'emblée, sans prodromes neurologiques, contrairement à ce que l'on observe avec la lidocaïne. La plupart des accidents mortels survenus avec les AL ont été rapportés avec la bupivacaïne, particulièrement en milieu obstétrical [3]. La dose maximale en injection unique est de 150 mg (2 mg/kg), 200 mg si l'on utilise une solution adrénalinée. Divers artifices ont été proposés pour diminuer la toxicité systémique de la bupivacaïne, comme l'encapsulation dans des liposomes [17, 18, 21].

Comme les autres AL, la bupivacaïne est proposée sous forme de mélange racémique. Alors que les technologies actuelles permettraient aux industriels la fabrication de L-bupivacaïne à un coût moindre [75], la bupivacaïne n'est pas commercialisée sous forme lévogyre pure. La moindre toxicité de la bupivacaïne lévogyre a été démontrée expérimentalement sur le cerveau et sur le coeur [49, 104], mais la question-clé reste de savoir si la forme réputée moins toxique conserve la même puissance anesthésique locale [75]. Lee-Son et al [94] ont montré que la L-bupivacaïne inhibait beaucoup moins le potentiel d'action du nerf sciatique de grenouille que la D-bupivacaïne, soulignant une fois encore le parallélisme entre la puissance et la toxicité d'un AL. D'autres paramètres varient, notamment la durée du bloc [12, 24, 94, 102, 104], plus prolongée avec la Lbupivacaïne qu'avec son isomère dextrogyre.

Ropivacaïne

Sa configuration situe la ropivacaïne entre la mépivacaïne et la bupivacaïne. Ses caractéristiques pharmacocinétiques sont superposables à celles de la bupivacaïne [93]. La ropivacaïne est proposée sous forme de l'isomère lévogyre, moins toxique [155] et de durée d'action plus longue [2, 7] que l'énantiomère dextrogyre. Les données pharmacodynamiques chez l'homme sont encore peu nombreuses. Il ne semble pas exister, contrairement à ce que l'on attendait, de différences cliniques nettes en ce qui concerne le bloc sensitif induit par la bupivacaïne et la ropivacaïne [20, 115]. En revanche, cette dernière induit un bloc moteur moins intense que la bupivacaïne, d'où un intérêt particulier pour l'utilisation en obstétrique et pour l'analgésie postopératoire. La ropivacaïne est présentée avec une toxicité moindre que celle de la bupivacaïne, tant chez l'animal [65, 109, 120] que chez l'homme [140]. Toutefois, ce point reste controversé, particulièrement en terme de cardiotoxicité, si l'on utilise des doses équipotentes de bupivacaïne et de ropivacaïne.

EMLA®

L'EMLA® (Eutectic mixture of local anaesthetics) est une crème contenant un mélange équimolaire de lidocaïne et de prilocaïne, destinée à l'anesthésie topique cutanée. Ce principe galénique original permet d'obtenir une concentration élevée d'AL dans la préparation soit 80 % de principes actifs. La formulation à 5 % contient 25 mg de lidocaïne et 25 mg de prilocaïne par mL. Les AL sous forme basique ionisée franchissent très mal la barrière cutanée. L'EMLA®, à l'inverse, est une émulsion lipidique dont le contenu en eau est élevé ainsi que le taux d'AL sous forme non ionisée. Les AL peuvent donc facilement franchir la barrière cutanée, diffuser dans le derme et se fixer sur les nocicepteurs et/ou sur les terminaisons libres. La profondeur maximale d'anesthésie est de 3 à 4 mm après une 1 heure d'application, de 5 mm après 2 heures d'application [12, 76]. La crème doit donc être appliquée au moins 1 heure avant le geste prévu et la zone enduite doit être protégée par la mise en place d'un pansement occlusif.

L'absorption sanguine des AL est plus rapide dans les zones bien vascularisées, plus importante chez les nourrissons que chez les enfants et médiocre chez les sujets de race noire [117]. Quel que soit le site d'application, les taux plasmatiques mesurés restent très inférieurs aux concentrations toxiques des deux AL constituants [63]. Les indications de la crème EMLA® sont nombreuses, particulièrement chez l'enfant : ponction et mise en place d'abords veineux et/ou artériels, ponction de fistules d'hémodialyse et de sites implantables, ponctions pour anesthésie locorégionale... [70, 117]. D'autres indications sont développées, notamment la chirurgie dermatologique [73, 150] et le traitement des algies postherpétiques et postzostériennes [147].