Propofol

Propofol 

Xavier Viviand : Praticien hospitalier

Département d'anesthésie-réanimation, hôpital Nord, chemin des Bourrellys, 13915 Marseille cedex 20 France

Résumé

Le propofol est le plus récent agent hypnotique intraveineux proposé à la communauté anesthésique. Sa structure chimique est originale et il ne possède qu'un effet hypnotique.

Il est caractérisé par un délai d'endormissement rapide et une courte durée d'action. Ses effets indésirables sont une hypotension artérielle et une douleur à l'injection lors de l'induction anesthésique. Une administration en perfusion continue permet de minimiser les effets secondaires hémodynamique et ventilatoires. Il est à la base du renouveau de l'anesthésie totale intraveineuse et est particulièrement adapté au cadre ambulatoire du fait de la qualité du réveil obtenu et de ses effets antiémétiques. Ses propriétés pharmacocinétiques et ses effets favorables sur l'hémodynamique cérébrale sont intéressants dans le cadre de la neuroanesthésie et de la sédation en réanimation. Des indications controversées demeurent : l'enfant de moins de 3 ans, la femme enceinte, l'utilisation préhospitalière et le patient à l'estomac plein, la sédation en réanimation de l'enfant de moins de 15 ans. Des considérations pharmacoéconomiques limitent son utilisation en routine comme agent d'entretien et sa place comme successeur du thiopental comme étalon-or pour l'induction de l'anesthésie. Il marquera une date dans l'histoire de l'anesthésie car il est le premier agent à bénéficier officiellement d'une nouvelle technique d'administration : l'anesthésie à objectif de concentration (AIVOC).

INTRODUCTION

Le propofol (Diprivan®, Zeneca Pharma) est le dernier agent hypnotique intraveineux (IV) mis à la disposition de la communauté anesthésique. Il a été l'un des facteurs du renouveau de l'anesthésie totale intraveineuse (TIVA ou total intravenous anaesthesia des Anglo-Saxons). Il demeure un produit innovant puisqu'il est le premier agent IV à bénéficier d'un nouveau mode d'administration : l'AIVOC ou anesthésie IV à objectif de concentration (TCI : target controlled infusion). Cet agent possède une bibliographie extrêmement abondante et a fait l'objet en 1994 d'une synthèse remarquable en français [27]. Le but de cette mise au point est d'apporter de façon synthétique les données considérées comme acquises et de présenter les nouveautés des dernières années.

HISTORIQUE

Le propofol est le résultat de recherches menées au début des années 1970 sur les dérivés alkyls du groupe phénol qui avait démontré une activité hypnotique chez l'animal. Il s'en est suivi la découverte du 2,6 di-isopropylphénol. La première publication rapportant son utilisation comme agent d'induction chez l'homme date de 1977 [72]. Cependant très rapidement, des réactions anaphylactoïdes dues au solvant (Crémophor EL) ont été décrites. Il a donc été nécessaire de reconditionner la molécule dans une émulsion lipidique (1983). La commercialisation en France date de 1987.

PROPRIÉTÉS PHYSICOCHIMIQUES

Le propofol est le 2,6-di-isopropylphénol (IC 35868) (fig 1). Son poids moléculaire est de 178. Le propofol pur se présente sous la forme d'un liquide clair ou discrètement jaune paille, très peu soluble dans l'eau (coefficient octanol/eau de 15 pour un pH = 7,4) et avec un pKa dans l'eau de 11. Son solvant est une émulsion lipidique à base d'huile de soja, de phosphatides d'oeuf et de glycérol (Intralipide® à 10 %). Il est alors isotonique et possède un pH neutre. La formulation actuelle possède une concentration de 1 % (10 mg/mL) mais une concentration de 2 % est en cours de développement. Le propofol doit être stocké entre 2°C et 25°C.

Figure 1:

Structure chimique de la molécule de propofol.

La solution ne contient ni conservateur, ni agent antimicrobien. Plusieurs formes de conditionnement existent : ampoule de 20 mL, flacons de 50 et 100 mL et seringues préremplies. Ces seringues préremplies, d'une capacité de 50 mL, possèdent un code de reconnaissance automatique et sont destinées à l'appareil de perfusion Diprifusor® dans le cadre d'une administration par AIVOC.

PROPRIÉTÉ S PHARMACOCINÉTIQUES

compte divers facteurs de variation : la dose, le type d'administration (bolus, perfusion continue, perfusion à objectif de concentration), le terrain et le type de chirurgie. De plus, les dernières années ont vu l'émergence de nouveaux concepts mieux à même d'expliquer le comportement clinique du propofol administré en perfusion continue.

Administration en bolus

Après une injection IV en bolus, les concentrations sanguines de propofol diminuent rapidement à la suite à la fois de phénomènes de distribution et d'élimination. La distribution se fait vers les compartiments périphériques superficiels (muscles) et surtout profonds (graisse) du fait de la liposolubilité de la molécule. La pharmacocinétique du propofol obéit à un modèle tricompartimental [47]. Le propofol est très fortement lié aux protéines humaines (97-98 %), en particulier à l'albumine, et aux érythrocytes. Son métabolisme est rapide par glucuro- et sulfoconjugaison hépatiques [135]. Les produits de dégradation sont solubles dans l'eau et excrétés par le rein (plus de 88 % de la dose injectée). Moins de 1 % de la dose est éliminé inchangé dans l'urine et 2 % dans les selles.

Le volume du compartiment central (V1) est de l'ordre de 15 à 20 L et le volume de distribution à l'état d'équilibre (VdSS) est compris entre 150 et 700 L. La clairance métabolique du propofol est très élevée de l'ordre de 25 à 35 mL·kg-1·min-1. Elle est supérieure au débit sanguin hépatique, ce qui traduit l'existence d'autres sites de biotransformation comme l'ont démontré les études pharmacocinétiques réalisées lors de la phase anhépatique des transplantations du foie [54]. Il existe une fixation pulmonaire transitoire qui ne semble pas avoir de conséquence clinique notable. Pour d'évidentes raisons éthiques, il n'est pas possible de mesurer directement les concentrations cérébralesde propofol. C'est la raison pour laquelle plusieurs auteurs ont utilisé les modifications électroencéphalographiques induites par le propofol comme reflet de l'évolution des concentrations cérébrales. Grâce à cette technique, il est possible d'ajouter au modèle pharmacocinétique traditionnel un nouveau compartiment théorique appelé biophase. Ce sont les concentrations atteintes à ce niveau qui règlent l'intensité de l'effet clinique. La relation entre la concentration au niveau de la biophase et l'effet observé obéit de façon classique à une forme sigmoïdienne.

Il existe un délai pour obtenir un équilibre entre les concentrations sanguines et les concentrations cérébrales. Ce délai est appelé hystérèse et est résumé par le paramètre pharmacocinétique T1/2ke0 (2,9 min). Ainsi, après une injection en bolus, le pic d'effet cérébral s'observe entre la 2e et la 3e minute (fig 2 A).

Perfusion continue

La pharmacocinétique du propofol administré en perfusion continue et aux doses habituellement utilisées est linéaire : le plateau de concentration mesuré (steady-state) est proportionnel au débit de perfusion. La concentration mesurée après 2 heures de perfusion continue est d'environ 85 % de la valeur d'équilibre. Du fait des phénomènes d'hystérèse précédemment décrits, le temps nécessaire pour observer un équilibre entre les concentrations sanguine et cérébrale, lors d'une administration par AIVOC, est compris entre 10 et 15 minutes (fig 2 B).

Notion de demi-vie contextuelle

À l'arrêt de la perfusion, la courbe de décroissance des concentrations sanguines est caractérisée par deux périodes successives. En premier lieu, on observe une diminution très prononcée et rapide des taux sanguins. Cette décroissance est secondaire au transfert du propofol du sang vers les compartiments périphériques.

C'est durant cette phase que se produit en 5 à 10 minutes le réveil immédiat (ouverture des yeux à la commande). Puis la courbe de décroissance s'infléchit fortement. La diminution des concentrations est alors due au métabolisme de la molécule et au retour très lent du propofol du compartiment profond vers le sang (fig 2 B). Ceci explique que la demi-vie d'élimination terminale du propofol soit longue (de l'ordre de 3,5 heures). La discordance entre la rapidité du réveil clinique et la durée de la T1/2β a conduit Hugues et al à proposer un nouveau paramètre plus pertinent pour prévoir les délais de réveil immédiat quelle que soit la durée de l'administration de l'agent IV [65]. Ils ont appelé ce paramètre la demi-vie contextuelle (context-sensitive half-time) (fig 3). Il est égal au délai nécessaire pour obtenir une diminution de concentration de 50 % à l'arrêt d'une perfusion de durée déterminée. En cas de perfusion de courte durée, la demi-vie contextuelle du propofol est de l'ordre de 5 à 10 minutes. Si la durée d'administration augmente, la demi-vie contextuelle en fait de même sans toutefois atteindre la valeur de la T1/2β (fig 3). Le propofol est l'hypnotique dont la demi-vie contextuelle est la plus courte.

Figure 2:

Évolution des concentrations sanguines (trait plein) et cérébrales (trait pointillé) de propofol.

A. Après injection d'un bolus de 2 mg·kg-1 en 20 secondes, le pic de concentration cérébrale est  observé à la troisième minute.

B. La concentration correspondant à 90 % de la valeur du pic est atteinte en 2,5 minutes ;  AIVOC avec une consigne de concentration de 3 μg·mL-1. La concentration cérébrale  correspondant à 90 % de la valeur de la concentration désirée est atteinte en 9 minutes. 

L'équilibre entre la concentration sanguine et la concentration cérébrale nécessite 10 à 15  minutes.

Figure 3:

Demi-vie contextuelle sanguine de différents agents anesthésiques IV en fonction de la durée d'administration. La demi-vie contextuelle est le délai (en minutes) nécessaire pour observer une diminution de 50 % de la concentration de l'agent anesthésique à l'arrêt d'une perfusion de durée déterminée. Ce délai est corrélé à la durée de perfusion, ce qui traduit l'existence de phénomènes d'accumulation. Quelle que soit la durée de la perfusion, la demi-vie contextuelle du propofol est inférieure à celle du thiopental et du midazolam (d'après [65]).

Facteurs de variation de la pharmacocinétique

Sexe

Chez la femme, le volume de distribution est diminué est diminué et la clairance augmentée lorsqu'on exprime les paramètres en fonction du poids. L'implication clinique de ces modifications semble faible mais pourrait expliquer un réveil plus rapide par rapport à l'homme [52].

Âge

L'âge est le principal facteur de variation de la pharmacocinétique du propofol [73]. La diminution du volume du compartiment central V1 et de la clairance (- 20 %) expliquent que pour une dose identique, la concentration mesurée est plus importante chez le vieillard que chez le sujet jeune. La diminution de la protidémie entraîne également une augmentation de la concentration de propofol libre. Enfin, du fait d'une diminution du débit cardiaque, les phénomènes de distribution sont perturbés. En revanche, les paramètres pharmacodynamiques ne semblent pas différents de ceux de l'adulte jeune [33].

Obésité

Il existe une corrélation positive entre le poids, la clairance métabolique et le VdSS en cas d'obésité majeure [133]. Le volume initial de distribution et la demi-vie d'élimination terminale demeurent inchangés. Ces modifications pharmacocinétiques expliquent que la dose d'induction soit similaire à celle d'un patient de poids normal mais que les doses d'entretien doivent être augmentées.

Insuffisance rénale et hépatique

La pharmacocinétique du propofol chez les patients cirrhotiques [132] et insuffisants rénaux est peu différente de celle de l'adulte sain. En revanche, chez l'alcoolique chronique, les doses d'induction sont plus élevées (2,7 mg·kg-1) [38].

Interactions pharmacocinétiques avec d'autres agents de l'anesthésie

En cas d'administration d'alfentanil, la cinétique du propofol ne semble pas modifiée mais on observe une diminution de la clairance du morphinique et par suite une augmentation des taux sanguins d'alfentanil [48]. Le propofol ne modifie pas la pharmacocinétique du fentanyl [29, 49]. L'halothane et l'isoflurane sont responsables d'une augmentation des concentrations de propofol et d'une diminution de sa clairance [56]. Il ne semble pas exister d'interaction pharmacocinétique entre le propofol et le midazolam [141].