Protoxyde d'azote

Protoxyde d'azote

HISTORIQUE

Ce gaz a été découvert par Priestley entre 1772 et 1774 et son activité analgésique fut  notée simultanément par Allen et Davy dès 1800. En 1844, Colton en démontra les effets  et Wells l'utilisa en dentisterie. Après une démonstration infructueuse au Massachusetts  General Hospital, son utilisation tomba dans l'oubli au profit de l'éther, jusque vers 1867.  Colton le popularisa alors auprès des chirurgiens-dentistes. Il en apprit notamment  l'utilisation, lors d'un congrès international à Paris, à Evans - dentiste américain vivant à  Paris - qui l'introduisit auprès de ses collègues londoniens en 1868. En 1879, Paul Bert  montra qu'avec un mélange en contenant 85 %, une pression de 920 mmHg en caisson  hyperbare était nécessaire pour pouvoir pratiquer des interventions chirurgicales (soit 104  % de 1 atmosphère) [8]. Si le protoxyde d'azote a été abandonné comme agent exclusif  d'une anesthésie, il reste largement utilisé comme complément (90 % des anesthésies en  France, selon l'enquête de l'INSERM) [35]. Au fur et à mesure que les connaissances se  sont accumulées, il est passé du statut de produit " inerte " à celui de " médicament ",  avec ses indications, ses contre-indications et ses précautions d'emploi [22].

CARACTÉ RISTIQUES PHYSIQUES

Le tableau I rappelle les principales caractéristiques physico-chimiques du protoxyde  d'azote [22, 51]. C'est un gaz inodore et incolore. Il n'est pas inflammable mais est un  comburant, même en l'absence d'oxygène. Il est, de ce fait, contre-indiqué dans la  chirurgie au laser des voies aériennes dans certaines conditions [81]. Le graissage des  robinets et vannes est soumis aux mêmes interdits qu'avec l'oxygène.

La température critique à 36,4° C permet le stockage sous forme liquide à haute pression  (50 atmosphères). De ce fait, d'une part le cylindre ne peut fonctionner qu'en position  verticale, d'autre part la pression y est constante tant qu'une partie du produit est à l'état  liquide et l'estimation de la quantité présente se fait par pesée. A 15° C, 1 ATA, 1 kg de  liquide libère 543 l de gaz. Sa tension de vapeur est de 50 bars à 20° C et 18 bars à -20°  C : le débit peut diminuer, voire s'arrêter lorsque la température ambiante est basse, par  insuffisance de pression. En ambiance chaude (> 36,4° C) la pression monte  dangereusement dans le cylindre. L'importante chaleur latente de vaporisation rend  compte de la possibilité d'un dépôt de givre sur le cylindre lors de la détente rapide, du  fait de la condensation de vapeur d'eau du milieu ambiant. Il est plus dense que l'air et  peut s'accumuler dans des lieux déclives mal aérés.

Mais parmi toutes les propriétés physiques, l'une a une particulière importance, c'est la  solubilité car, comme avec pratiquement tous les agents anesthésiques par inhalation, il  existe une relation directe entre la solubilité du protoxyde d'azote et ses principales  caractéristiques, tant en ce qui concerne son effet principal, l'anesthésie, qu'en ce qui  concerne sa pharmacocinétique.

Solubilité dans l'huile ( H)

1 ml d'huile d'olive peut au maximum dissoudre 1,4 ml de protoxyde d'azote à 37° C, 1  ATA, selon une référence unique ancienne (Meyer 1921) régulièrement reprise [21, 22, 51].

Récemment cette valeur a été mise en doute - pour une valeur de 2,2 - sans confirmation  ultérieure [12]. A l'heure actuelle, le coefficient de solubilité dans l'huile est le meilleur  indice prédictif physique de la puissance anesthésique, estimée par la concentration  alvéolaire minimale (CAM ou MAC des auteurs anglo-saxons) [42].

Solubilité dans l'eau ( E)

Il existe, au contraire de la précédente, beaucoup de données sur cette valeur [51, 76, 78].

Elles oscillent autour de 0,46 à 37° C, 1 ATA. Mais comme pour tous les gaz, cette  solubilité varie avec la température (fig. 1) et la pression.

Solubilité dans les solutions

Elle est affectée par des facteurs nombreux, mais qui ne changent nettement la valeur  donnée ci-dessus qu'en cas de modification extrême, donc extra-clinique :  le pH,  la concentration en électrolytes (" salting out " effect),  les concentrations en colloïdes.

(La figure 2) montre l'absence de changement notable de solubilité pour des concentrations  croissantes d'hémoglobine, choisie à titre d'exemple car il existe dans la littérature de  nombreuses autres protéines étudiées [56].

Solubilité dans le plasma

Elle est tout à fait conforme à ce que l'effet " salting out " laisse prévoir, c'est-à-dire  qu'elle est proche de la solubilité dans une solution iso-osmotique de sérum salé,  inférieure d'environ 20 % à la solubilité dans l'eau à même température. Le taux de  protéines intervient relativement peu (cf. supra). Il en est de même du taux de lipides,  contrairement aux agents halogénés [58], vraisemblablement parce que ces derniers sont  plus liposolubles.

Solubilité dans le sang ( S)

Les données sont nombreuses et concordantes pour situer cette valeur autour de 0,47 (ml  de N2O/ml de sang) à 37° C, 1ATA [22, 51]. La température la fait varier de la même façon  qu'elle fait varier celle de l'eau (fig. 1).

D'une façon générale la solubilité des gaz dans le sang (dès lors qu'ils ne se combinent pas  chimiquement avec un de ses constituants, comme c'est le cas pour O2, CO, CO2, NO2,  SO2) [76] s'éloigne peu de la relation suivante [23] : Compte tenu que la  solubilité dans le plasma est moindre que celle dans l'eau, ceci implique une plus grande  solubilité dans les hématies. La démonstration en a été apportée, en particulier pour les membranes cellulaires, mais la différence est modeste. D'une façon générale, l'influence  de l'hématocrite sur la solubilité est mineure, de l'ordre de 3 % pour une variation  d'hématocrite de 20 % [51].

Conséquence de la solubilité

Pharmacocinétique

La rapidité de l'équilibre entre les concentrations inhalées et les concentrations cérébrales  dépend - pour des conditions physiologiques données - de la solubilité de l'agent  anesthésique dans le sang et les tissus c'est-à-dire, in fine, dans l'eau et dans l'huile [53].

Puissance anesthésique

Même si la raison théorique n'en est pas précisément connue, il est bien établi qu'il existe  une relation entre puissance anesthésique (exprimée par la CAM) et solubilité dans l'huile (  H) [42]. La figure 3 en est l'illustration. Les conséquences de ce fait sont multiples.

L'anesthésie n'apparaît pas être une spécificité de certains gaz, mais bien une  propriété générale de tous les gaz, précisément fonction de leur liposolubilité. De ce  point de vue - mis à part le prix - le xénon est un agent anesthésique assez proche du  protoxyde d'azote.

Il n'existe pas de raison théorique d'une spécificité d'action, notamment sur le  système nerveux central [75], et nombre de mécanismes cellulaires sont finalement  impliqués dans l'anesthésie par inhalation (cardiaques, musculaires), à la différence de  ce qui est attendu d'une action sur un récepteur spécifique (type benzodiazépinique,  morphinique, dopaminergique ou noradrénergique), ceci distinguant un anesthésique  général d'une benzodiazépine, d'un opiacé ou d'un neuroleptique.

L'agent anesthésique par inhalation idéal n'a pas été encore commercialisé et est nécessairement le fruit d'un compromis : plus le produit est soluble et moins il est maniable (pharmacocinétique trop lente, trop grande influence du débit cardiaque ou de la ventilation sur les concentrations) ; à l'inverse, moins il est soluble et moins il est puissant - comme le protoxyde d'azote - obligeant à utiliser d'autres anesthésiques et comportant un risque d'hypoxie en raison des fortes concentrations rendues nécessaires par la faible activité anesthésique.