Thérapeutique du SDRA

Thérapeutique du SDRA

 

Outre le traitement purement symptomatique, la thérapeutique du SDRA comporte avant tout un traitement préventif et étiologique, qui doit être entrepris précocement chez les patients à risque. Ainsi, l'instauration de mesures hémodynamiques destinées à traiter l'état de choc (remplissage vasculaire, vasopresseurs et/ou drogues inotropes...), d'un traitement chirurgical précoce visant à fixer les foyers de fractures et éradiquer les foyers septiques et nécrotiques, la mise en oeuvre d'une antibiothérapie adaptée aux résultats d'examens microbiologiques ou le drainage actif de collections biologiquement actives (cavité péritonéale, canal thoracique dans les formes sévères de pancréatite aiguë nécroticohémorragique) constituent des mesures préventives indispensables. Lorsque le SDRA survient malgré tout, le but de la prise en charge clinique est d'assurer le maintien ou ses complications.

Mesures thérapeutiques générales

En dehors de la stratégie ventilatoire et du traitement étiologique, la qualité du traitement symptomatique au cours du SDRA est un élément déterminant du pronostic.En effet, le SDRA n'est souvent qu'une manifestation pulmonaire d'un processus systémique complexe et contre lequel aucun traitement spécifique n'est disponible. Par conséquent, la stratégie ventilatoire doit s'inscrire dans le contexte d'une prise en charge clinique globale [149]. 

 Support cardiovasculaire

S'il est clair qu'une instabilité hémodynamique ou un état de choc doivent

 être énergiquement traités, aucun consensus n'existe sur les buts du

 traitement hémodynamique au cours du SDRA.

Certes, le maintien d'une perfusion tissulaire adéquate est un objectif fondamental, mais l'obtention de valeurs supranormales de DO2 est un but beaucoup plus controversé. L'hypothèse selon laquelle il existe une dépendance pathologique entre DO2 et VO2, et qui suggère qu'une diminution de la mortalité peut être obtenue en augmentant la DO2 à des valeurs supranormales est loin d'être démontrée. Les différentes études conduites rapportent des résultats contradictoires [29, 117, 141, 216, 227, 241]. Par ailleurs, une étude récente démontre que le niveau de DO2 critique est plus faible qu'initialement estimé [226] et que l'extraction d'oxygène est perturbée au cours du SDRA.

Il n'existe donc pas suffisamment d'arguments pour considérer l'augmentation de la DO2 à des valeurs supranormales comme un objectif thérapeutique [129, 144]. En pratique, en dehors de signes cliniques et paracliniques d'hypoperfusion tissulaire, cette attitude nous semble injustifiée lorsque l'index cardiaque (IC) est significativement élevé (> 3,5 L · min-1 · m-2).

Qu'elle soit liée à l'étiologie du SDRA ou à l'élévation des pressions intrathoraciques induite par la ventilation, une instabilité hémodynamique justifie souvent une expansion volémique. Ici encore, aucun consensus n'existe, tant sur la quantité que sur le type de liquides à administrer. Les partisans d'une augmentation de la DO2 plaident pour un remplissage vasculaire agressif [29, 241]. Pour d'autres, la crainte d'une détérioration des échanges gazeux, favorisée par une élévation des pressions hydrostatiques et les troubles de perméabilité capillaire, justifie une restriction hydrique et/ou l'administration de diurétiques, à condition que cette politique ne compromette pas la perfusion et l'oxygénation tissulaire [131, 236, 237]. Cette approche, reposant sur l'équation de Starling, est supportée par un nombre croissant de travaux expérimentaux et cliniques [236, 237]. En effet, plusieurs études suggèrent une amélioration de la fonction pulmonaire lorsqu'une réduction de la PAPO ou du poids corporel est induite par une restriction hydrique [25, 131, 189, 237, 239]. Mitchell et al rapportent les bénéfices d'une stratégie de restriction hydrique basée sur la mesure de l'eau pulmonaire extravasculaire. Au cours d'une étude prospective randomisée portant sur 89 patients, ces auteurs retrouvent une association entre la ,diminution de l'eau pulmonaire extravasculaire obtenue grâce à cette stratégie et uneréduction significative de la durée de ventilation mécanique et du séjour aux soins intensifs [189]. Cette approche, qui ne semble pas associée à une instabilité hémodynamique ou à une majoration de l'incidence d'insuffisance rénale aiguë, est évidemment contre-indiquée en cas d'hypovolémie et ne peut se concevoir que si l'adéquation de la perfusion et de l'oxygénation tissulaire est soigneusement monitorisée [144, 237]. Par ailleurs, la nature des liquides à perfuser fait aussi l'objet d'une polémique : il existe autant d'arguments en faveur que contre l'usage des colloïdes et/ou des cristalloïdes dans le traitement des états de choc et du SDRA [241]. En ce qui concerne les globules rouges, aucune étude n'a permis de définir une valeur optimale d'hématocrite ; il paraît sage de ne pas tolérer des valeurs inférieures à 30 %.

Enfin, la prise en charge d'un état de choc septique ou cardiogénique associé à un SDRA répond aux principes de traitement usuellement mis en oeuvre dans ces situations [178, 208]. Citons cependant la fréquence de l'HTAP et d'une défaillance ventriculaire droite pouvant poser des problèmes thérapeutiques plus spécifiques [45, 132, 245, 254, 294]. Le traitement de l'HTAP pourrait améliorer la performance ventriculaire droite, mais aussi limiter la formation de l'oedème pulmonaire : en effet, lorsque le débit sanguin pulmonaire est élevé, la pression de filtration capillaire est plus proche de la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPM) que de la PAPO.

Prévention et traitement des infections

En plus de l'altération des mécanismes de défense immunitaire induite par

l'agression systémique au cours du SDRA, les moyens mis en oeuvre pour la surveillance et le traitement (cathéters, intubation trachéale, sonde urinaire...) exposent ces patients au risque d'infection. Une hygiène hospitalière rigoureuse et l'usage standardisé de procédures aseptiques sont d'une importance capitale dans la prévention des infections nosocomiales.

En dehors du cathéter de Swan-Ganz, le changement systématique des cathéters et des sondes trachéales en l'absence de signes infectieux locaux ou généraux n'est pas recommandé [185].

 D'autre part, il n'existe à présent aucune donnée justifiant l'utilisation systématique d'une antibioprophylaxie ou d'une décontamination digestive sélective au cours du SDRA [94, 142]. En dehors de ses indications plus générales (patients neutropéniques, immunodéprimés...), l'antibiothérapie empirique doit être limitée aux états de choc et aux SDRA dont l'origine infectieuse est hautement vraisemblable [144].Des prélèvements bactériologiques exhaustifs doivent être réalisés sans délai, et l'antibiothérapie sera adaptée en fonction de leurs résultats.

En effet, l'administration d'antibiotiques à large spectre en dehors d'une infection favorise l'émergence de mutants résistants responsables d'infections dont le taux de mortalité est élevé [143].

Autres éléments du traitement général

À la phase aiguë, le SDRA s'accompagne généralement d'un

hypercatabolisme, particulièrement marqué avec certaines étiologies (sepsis, polytraumatisme, brûlures) [28,133, 234, 281].

Il est donc essentiel de nourrir les patients en apportant les trois constituants principaux (hydrates de carbone, protéines et lipides), mais aussi vitamines et oligoéléments. Cette alimentation sera débutée précocement, et adaptée au cours des différents stades évolutifs du SDRA. Les besoins caloriques varient d'un patient à l'autre et en fonction de nombreux facteurs [28, 281], et ne sont que très imparfaitement calculés à l'aide des formules habituellement utilisées. Par ailleurs, les conséquences néfastes d'une sous-alimentation ou, au contraire, d'une suralimentation ont été établies par de nombreuses études [4, 161, 281]. L'utilisation de la calorimétrie indirecte permet une estimation plus précise des besoins métaboliques et du rapport calorico-azoté chez un patient ventilé [31, 281, 286]. À nos yeux, l'emploi de cette technique favorise la prescription d'une alimentation optimale et doit être encouragé, même si aucune étude n'a démontréune réduction de mortalité liée à l'application de la technique.

Lorsque la possibilité existe, il semble que l'alimentation par voie entérale soit préférable.

Cette pratique permet d'éviter l'atrophie villositaire, et serait associée à une réduction de l'incidence des complications hémorragiques (ulcères de stress) et infectieuses (infections sur cathéter). Le maintien d'une nutrition entérale aurait également des effets bénéfiques sur la réponse immunitaire du patient [2, 276]. La diminution des phénomènes de translocation bactérienne et le bénéfice parfois rapporté sur l'incidence du SDMV et des pneumopathies nosocomiales semblent plus hypothétiques [2, 122, 163, 276]. Ces phénomènes de translocation bactérienne sont surtout favorisés par l'ischémie tissulaire [241], et le maintien d'une oxygénation tissulaire satisfaisante au niveau de l'aire splanchnique constitue vraisemblablement un moyen de prévention efficace. Certains proposent d'utiliser la tonométrie afin d'estimer plus finement l'adéquation de la perfusion splanchnique. Cependant, cette technique est d'interprétation délicate et comporte des difficultés pratiques qui limitent son intérêt dans le cadre du SDRA.

 L'utilisation d'agents dopaminergiques a été proposée pour améliorer le débit splanchnique et pour protéger la fonction rénale [242].Cependant, ces données n'ont pas été formellement démontrées et restent controversées. Lorsqu'une insuffisance rénale aiguë survient malgré les mesures préventives (traitement d'un état de choc ou d'une hypovolémie, monitorage des drogues néphrotoxiques...), le recours aux méthodes d'épuration extrarénale peut être justifié. Les techniques d'hémofiltration continue, veinoveineuse ou artérioveineuse, sont efficaces et bien tolérées chez des patients dont la situation hémodynamique et respiratoire est critique. Certains ont proposé leur utilisation afin d'éliminer les médiateurs impliqués dans la physiopathologie du SDRA, et ont publié quelques études préliminaires avec un taux de survie intéressant [52, 92, 113]. Cependant, aucune étude contrôlée ne justifie le recours systématique à l'hémofiltration au cours du SDRA en dehors du traitement d'une insuffisance rénale.

D'autre part, la plupart des patients ventilés requièrent une sédation et/ou une analgésie afin d'améliorer leur confort, d'augmenter la tolérance de la ventilation et de permettre le sommeil. Cette analgosédation sera d'autant plus profonde que la correction de l'hypoxémie nécessite un mode de ventilation difficilement toléré (allongement du temps inspiratoire, ventilation à haute fréquence...). Dans certains cas, les difficultés de ventilation justifient une curarisation mais l'emploi systématique des curares n'est pas recommandé, puisque ceux-ci favorisent l'atrophie des muscles respiratoires et sont associés à la survenue de polyneuropathies acquises en réanimation.Parmi les autres éléments du traitement général, la prophylaxie des ulcères gastroduodénaux est probablement justifiée. Cependant, il n'existe pas de consensus sur les modalités, et le débat sur l'efficacité et les effets secondaires des différentes thérapeutiques possibles n'est pas clos. Enfin, en dehors des contre-indications habituelles et en particulier d'une CIVD, l'utilisation préventive des thérapeutiques antithrombotiques est hautement recommandée.

Stratégie ventilatoire

Les principes de base de la ventilation mécanique ont fait l'objet de mises au point récentes [249, 250, 269]. Les progrès réalisés dans la compréhension des effets délétères de la ventilation sont à l'origine d'un certain nombre d'innovations dans la stratégieventilatoire au cours du SDRA. Bien que s'appuyant sur des bases rationnelles, ces nouvelles modalités de ventilation n'ont pas encore fait la preuve de leur supériorité absolue.

L'approche traditionnelle et ses aléas

Les modalités de la ventilation mécanique en réanimation ont été longtemps inspirées par celles utilisées en anesthésie. Ainsi, jusqu'il y a peu, la ventilation en volume contrôlé (VC) avec un débit inspiratoire élevé, un VT de 10 à 15 mL·kg-1, une fréquence respiratoire (FR) adaptée en fonction de la PaCO2 et/ou du pH, et un niveau de PEP permettant la correction de l'hypoxémie avec une FiO2 non toxique constituait le standard d'assistance respiratoire mécanique au cours du SDRA. Centrée sur l'amélioration des échanges et sur les répercussions hémodynamiques de la ventilation, cette approche ne considère pas les conséquences potentielles des modalités d'assistance respiratoire sur la sévérité de l'atteinte pulmonaire et les possibilités de guérison.

La réduction du risque de volotraumatisme nécessite donc la connaissance précise des volumes télé-expiratoires et télé-inspiratoires entre lesquels les poumons peuvent osciller sans danger au cours du cycle respiratoire. Un nombre croissant d'arguments indique que le niveau de PEP totale (en tenant compte de l'existence d'une PEPi) et le VT courant sélectionné doivent permettre à la ventilation de se dérouler entre les points d'inflexion et de déflexion de la courbe P-V (fig 4) [37, 71, 171]. Deux études récentes démontrent que, chez de nombreux patients, la ventilation conventionnelle avec une PEP au niveau du point d'inflexion et un VT d'environ 10 mL · kg-1 ne protège pas du risque d'hyperinflation [37, 233]. D'ores et déjà, ces données suggèrent que l'étude systématique des relations pressions-volumes du système respiratoire permet d'optimiser la ventilation mécanique au cours du SDRA.

Bases de la stratégie ventilatoire

À la lumière des travaux soulignant les effets iatrogènes de la ventilation mécanique, les buts de la stratégie ventilatoire ont évolué (tableau V) [173, 269]. L'approche initiale a fait place à une stratégie où la normalisation des échanges gazeux n'est plus la seule considération importante, et où les potentiels effets secondaires de la ventilation sont mis en balance avec le bénéfice escompté.

Ainsi, les notions d'hypoxémie et/ou d'hypercapnie permissive sont aujourd'hui acceptées, dans le but de limiter les contraintes mécaniques (volumes pulmonaires et pressions d'insufflation) et biochimiques (FiO2 élevée)susceptibles d'aggraver l'atteinte pulmonaire ou de nuire aux processus de réparation.

Quel que soit le mode de ventilation utilisé, la stratégie ventilatoire est aujourd'hui guidée par des critères qui font l'objet d'un consensus [249, 250].

L'objectif principal de la ventilation mécanique au cours du SDRA reste le traitement de l'hypoxémie associé au shunt veinoartériel caractéristique du syndrome. Par définition, la sévérité de l'hypoxémie justifie souvent l'utilisation d'une FiO2 élevée. Les effets toxiques de l'oxygénothérapie ont fait récemment l'objet d'une mise au point exhaustive, et justifient les efforts visant à maintenir la FiO2 en deçà de 0,65 [139]. L'alternative dans la prise en charge de l'hypoxémie consiste à augmenter la pression alvéolaire moyenne (mPalv), principal déterminant de l'oxygénation [175]. En effet, dans des conditions d'inflation passive, mPalv et la pression intratrachéale moyenne (Pmoy), son reflet cliniquement mesurable, sont corrélées aux forces qui s'opposent au collapsus alvéolaire [174, 175]. Au cours du SDRA, l'augmentation de Pmoy induit en général une amélioration de la PaO2 grâce au recrutement d'alvéoles collabées, à la redistribution de l'eau pulmonaire extravasculaire, et du fait de la réduction du shunt parallèle à la diminution de débit cardiaque (pour une Pmoy élevée). Passé un certain niveau de PEP, la relation entre l'amélioration de la PaO2 et l'élévation de Pmoy est quasi linéaire, quelle que soit la méthode utilisée pour augmenter Pmoy[174, 175]. Cependant, certains patients ne répondent pas (ou peu) à l'augmentation de Pmoy. Par ailleurs, l'élévation de Pmoy est également associée au risque de barotraumatisme et à des effets délétères sur la performance cardiovasculaire ou la formation d'oedèmes tissulaires [169]. Une augmentation de la Pmoy peut être obtenue par différentes méthodes, dont les avantages et inconvénients théoriques méritent d'être évoqués.

Le niveau de PEP optimal fait encore l'objet de controverses : certains proposent une détermination empirique basée sur la réponse gazométrique [144, 249, 250] tandis que d'autres préconisent la construction systématique d'une courbe P-V [171, 176, 260]. Le niveau minimal de PEP doit être légèrement supérieur à Pflex (lorsqu'un point d'inflexion existe sur la courbe P-V), afin de favoriser le recrutement alvéolaire et surtout d'éviter les lésions pulmonaires résultant de la déplétion en surfactant et du stress élastique induit par les phénomènes répétés de recrutement-dérecrutement au cours du cycle respiratoire [71, 171, 196]. À partir de cette valeur, un effet optimal peut être recherché en augmentant la PEP par paliers de 2-3 cmH2O, en tenant compte du fait que cet effet peut apparaître après un certain délai chez certains patients [154]. Quant au niveau de PEP à ne pas dépasser, il faut se contenter d'une PEP permettant d'obtenir une SaO2 acceptable (≥0,9) avec une FiO2 non  toxique (≤0,6), et en tous cas ne pas dépasser une PEP supérieure au diamètre antéropostérieur du patient. En effet, la PEP nécessaire au recrutement alvéolaire dans les zones déclives peut induire une surdistension des zones ventrales et des lésions de volotraumatisme [96, 98, 171, 210]. Dirusso et al ont évalué la survie chez des patients traités avec une PEP > 15 cmH2O dans le but de maintenir une SaO2 > 0,92 avec une FiO2 < 0,5, et rapportent une mortalité globale de 45 % [63].

L'allongement progressif du temps inspiratoire constitue un autre moyen d'augmenter Pmoy et d'améliorer la ventilation alvéolaire, en permettant une meilleure distribution du VT au sein d'alvéoles dont les constantes de temps diffèrent et en maintenant ces alvéoles ouvertes pendant une partie plus longue du cycle respiratoire. Ainsi, Sjostrand et al ont démontré que la ventilation en pression contrôlée et rapport I/E inversé (PCIRV : pressure-controlled inverse ratio ventilation) induit un recrutement alvéolaire supérieur malgré une diminution des pressions d'insufflation et des volumes télé-inspiratoires [247].

L'effet sur la PaO2, obtenu sans modification substantielle des régimes de pression (Ppeak, Pplat, PEP) lorsque l'allongement du temps inspiratoire est modeste [7, 166, 172], peut n'être manifeste qu'après plusieurs heures [144]. Cependant, une PEPi est souvent notée pour un ratio I/E > 2 :1 ou pour une ventilation minute élevée et, pour certains, la diminution du shunt intrapulmonaire induite par l'allongement du temps inspiratoire est liée à une augmentation de la PEP totale [240]. De plus, en présence d'une PEPi, Pmoy sous-estime mPalv [169], et il est difficile de comparer les différents régimes de pression. Ainsi, la majorité des études comparant ventilation conventionnelle et PCIRV à niveaux de PEP équivalents ne démontrent pas d'amélioration significative de l'oxygénation [43, 157, 275].

Il est également possible d'allonger le temps inspiratoire en utilisant un algorithme où le volume est contrôlé, avec un débit inspiratoire constant ou progressivement décéléré [169]. Cependant, un changement de la FR, du temps de pause ou du débit d'insufflation peut avoir des conséquences désastreuses et imprévisibles sur les pressions d'insufflation si celles-ci ne sont pas limitées. Ce choix interdit donc la présence d'efforts inspiratoires spontanés et, en pratique, n'est pas conseillé [146].Si la ventilation en PCIRV présente des avantages théoriques séduisants, ses effets secondaires potentiels sont à souligner. Ainsi, certains auteurs ont rapporté une diminution du retour veineux et du débit cardiaque associée à l'inversion du rapport I/E, pouvant compromettre la DO2 [184]. Des travaux récents suggèrent que le retentissement hémodynamique est négligeable pour des rapports I/E≤2 :1 [157, 220]. Enfin, la ventilation en PCIRV nécessite une sédation profonde, voire une curarisation, et il est préférable d'utiliser la PEP pour augmenter Pmoy lorsque le patient garde une respiration spontanée et déclenche le respirateur [129, 172].Enfin, on peut augmenter la Pmoy en augmentant la ventilation minute. Une augmentation de FR se traduira le plus souvent par l'apparition d'une PEPi, tandis que l'augmentation du VT s'accompagne d'une élévation des pressions intrathoraciques et expose le patient au risque de volotraumatisme et/ou de barotraumatisme. À cet égard, on considère que, quel que soit le mode de ventilation utilisé, la pression transalvéolaire (Pplat - pression pleurale) doit rester inférieure ou égale à 30 cmH2O afin de limiter les conséquences néfastes de la ventilation. Le plus souvent, la pression pleurale est normale, et on admet que Pplat ne doit pas dépasser 35 cmH2O [249, 250]. Cependant, cette valeur n'est qu'indicative et il est prudent de ne pas atteindre ou dépasser le point d'inflexion supérieur lorsqu'il est identifiable sur la courbe P-V [37, 169, 171, 233]. Cet objectif justifie la réduction du VT, même au prix d'une hypercapnie significative. Chez certains patients, la pression au point d'inflexion supérieur est d'environ 25 cmH2O, et le risque de surdistension parenchymateuse existe malgré le strict respect des recommandations issues de la conférence de consensus [37, 233, 249, 250]. Ces patients pourraient bénéficier de méthodes d'assistance respiratoire non conventionnelles (cf infra) [37].

Choix du mode de ventilation : volume contrôlé (VC) ou pression contrôlée (PC) ?

S'il est aujourd'hui clair que l'approche ventilatoire traditionnelle est inadaptée et dangereuse, aucun mode ventilatoire n'a encore fait la preuve de sa supériorité au cours du SDRA, en dépit du nombre de travaux cliniques et expérimentaux consacrés à ce sujet [170]. De nombreux modes ventilatoires, basés sur le contrôle des pressions d'insufflation, ont été introduits afin de limiter les lésions induites par la ventilation [149]. Tous dériventde la ventilation en PC : en dehors de la FiO2, l'utilisateur détermine la pression d'insufflation (Pset), la PEP, la FR et le rapport I/E.

Dans ces conditions, le VT et la ventilation alvéolaire ne sont pas contrôlés et varient avec l'impédance thoracopulmonaire, le gradient de pression (Pset-PEP) et le rapport I/E.

Plusieurs études ont comparé la ventilation en VC et en PC au cours du SDRA [157, 194, 224].

Munoz et al n'ont pas retrouvé de différence significative en termes d'échanges gazeux et de mécanique respiratoire entre une ventilation en VC avec débit progressivement décéléré et l'application de cycles en PC [194]. Au cours d'une étude prospective et randomisée, Rappaport et al suggèrent une tendance à l'amélioration des échanges gazeux et de la compliance statique en PC [224]. Cependant, aucune de ces études n'envisage de façon parfaite les problèmes posés par l'existence d'une PEPi ou d'efforts inspiratoires inopportuns. Plus récemment, Lessard et al ont comparé les effets de la ventilation en VC, PC et PCIRV sur les échanges gazeux, les caractéristiques mécaniques et l'hémodynamique chez neuf patients, en maintenant constants la PEP, le VT et la FR. Aucun bénéfice à court terme n'a été observé en faveur de la ventilation en PC ou en PCIRV.

S'il ne semble pas exister d'avantage déterminant en faveur d'une ventilation en PC, les hypothèses rationnelles en faveur d'une restriction des volumes et des pressions téléinspiratoires semblent fondées.

En effet, une équipe a comparé la ventilation conventionnelle (VC, VT = 12 mL · kg-1, PEP suffisante pour diminuer la FiO2 et normocapnie) à une approche destinée à minimiser les volumes insufflés et les phénomènes cycliques de recrutement-dérecrutement [207]. En utilisant une ventilation en PC (Pset ≤ PEP + 20 cmH2O, VT < 6 mL · kg-1) avec un niveau de PEP au-delà de Pflex, ces auteurs retrouvent une amélioration significative du rapport PaO2/FiO2, de la compliance et du taux de sevrage de la ventilation mécanique. Compte tenu du faible nombre de patients, la tendance vers la réduction de mortalité dans le groupe traité en PC n'atteint pas le seuil de significativité. Cette étude fait intervenir simultanément plusieurs stratégies qui, envisagées isolément, n'ont pas prouvé leur utilité de façon irréfutable mais dont la combinaison pourrait améliorer significativement la fonction pulmonaire et le pronostic au cours du SDRA. En d'autres termes, les modalités d'application des différents modes de ventilation sont plus importantes que le choix du mode lui-même [116, 170].

Hypercapnie permissive et insufflation intrachéale d'oxygène

Le concept d'hypercapnie permissive repose sur la diminution du VT (4-7 mL · kg-1) dans le but de réduire les pressions d'insufflation et d'éviter les lésions de volotraumatisme.

Initialement proposée pour le traitement des asthmes aigus graves [54], son utilisation au cours du SDRA est justifiée par les progrès effectués dans la compréhension du syndrome et des effets délétères de la ventilation mécanique [22, 69, 80, 101, 180, 249, 250, 274]. Plusieurs études rapportent une diminution de la mortalité par rapport à des groupes contrôles historiques [108, 123] ou par rapport à celle prédite par le score APACHE II [124].Parallèlement à l'émergence du concept d'hypercapnie permissive, le groupe de Marini a développé une stratégie combinant ventilation en PC et insufflation intratrachéale d'oxygène afin d'augmenter la clairance du CO2 sans augmenter les pressions d'insufflation [40, 197, 198]. L'insufflation d'oxygène (2-14 L · min-1) par un cathéter dont l'extrémité distale est située au-dessus de la carène (1-1,5 cm) permet de laver l'espace mort anatomique du CO2 qu'il contient. Avec un débit de 14 L · min-1, Nahum et al rapportent une diminution de la PaCO2 (-41 %) et de VD/VT (-75 %), avec une augmentation modeste de Ppeak (1-2 cmH2O) [197]. Cette stratégie pourrait se révéler particulièrement efficace lorsqu'elle est associée à l'hypercapnie permissive : en effet, la réduction du VT s'accompagne généralement d'une augmentation de l'espace mort anatomique, et la réduction modeste de VD/VT induit une diminution de PaCO2 d'autant plus élevée que la PaCO2 initiale est élevée. Si cette technique n'induit pas d'augmentation significative des pressions d'insufflation [171, 197], le risque d'hyperinflation régionale n'a pas été évalué.

Inhalation d'oxyde nitrique (NO)

Depuis 1987,

le NO est identifié comme étant un vasodilatateur endogèneendothéliumdépendant [136, 203]. In vivo, il agit en activant la guanylate cyclase soluble et en augmentant le taux intracellulaire d'un second messager, le GMP (guanosine monophosphate) cyclique (cGMP), avant d'être immédiatement inactivé par l'hémoglobine.

Dès 1991, le groupe de Zapol a mis en évidence les propriétés uniques du NO administré par inhalation [87, 89]. Lorsque la circulation pulmonaire est préconstrictée, l'inhalation de 20 à 80 ppm de NO induit une vasodilatation artérielle pulmonaire sélective dans les secondes suivant sa diffusion alvéolaire [87, 89]. À ces doses, aucun effet n'est observé sur la circulation systémique.

Logiquement, cette vasodilatation artérielle pulmonaire ne s'exerce qu'au sein des territoires bien ventilés.Au cours du SDRA, l'inhalation de NO entraînerait une diversion d'une partie du débit sanguin pulmonaire vers ces régions ventilées, et par conséquent une diminution de l'admission veineuse et une amélioration de PaO2. Cette hypothèse a été vérifiée au cours d'une étude portant sur 10 patients, traités successivement par inhalation de 18 et 36 ppm de NO ou par administration intraveineuse (IV) de prostacycline (PGI2) [228].L'inhalation de NO entraîne une diminution significative de PAPM et des RVP, sans altération des résistances vasculaires systémiques (RVS). Ces modifications s'accompagnent d'une diminution du shunt intrapulmonaire et d'une amélioration significative du rapport PaO2/FiO2. En comparaison, la PGI2 induit une diminution significative des RVS et une dégradation du rapport PaO2/FiO2 par augmentation du shunt intrapulmonaire. Au cours de cette étude, l'inhalation de 5 à 20 ppm de NO n'était associée à aucun effet secondaire. En particulier, l'absence de méthémoglobinémie était soulignée.

Depuis, de nombreuses études destinées à préciser les mécanismes d'action et les modalités d'administrations ont été publiées. L'effet vasodilatateur prédomine sur le versant veineux des RVP, et l'inhalation de NO pourrait favoriser la résorption de l'oedème pulmonaire en diminuant la pression capillaire pulmonaire [16, 17]. Il semble que la réponse soit d'autant plus favorable que les RVP sont initialement élevées [23]. Cependant, les effets hémodynamiques et respiratoires sont variables d'un patient à l'autre et, pour un même patient, au cours de l'évolution du syndrome. Pour des raisons encore obscures, l'inhalation de NO n'entraîne aucune amélioration chez 30 % des patients [23, 292].

D'autre part, il existe un consensus pour une diminution des doses afin de minimiser les risques théoriques de formation de dioxyde d'azote (NO2) et autres dérivés oxydatifs. Gerlach et al ont rapporté l'existence d'une amélioration de PaO2 pour des concentrations de l'ordre de quelques centaines de particules par billion (ppb), tandis que la réponse vasculaire optimale semble nécessiter l'inhalation de 10 à 20 ppm [110]. La concentration minimale efficace doit être utilisée et régulièrement réévaluée ; ceci implique un monitorage par chimiluminescence des concentrations de NO et de NO2.

D'autres travaux ont décrit les facteurs potentialisant les effets hémodynamiques et respiratoires de l'inhalation de NO. Puisque ce dernier diffuse à partir des alvéoles bien ventilées, les mesures visant à augmenter le recrutement alvéolaire majorent l'effet du NO [222]. Par ailleurs, certains auteurs ont proposé de combiner inhalation de NO et administration IV d'almitrine afin de favoriser la vasoconstriction artérielle pulmonaire hypoxique au sein des territoires mal ventilés. L'utilisation d'inhibiteurs spécifiques des phosphodiestérases (Zaprinast) métabolisant le cGMP permet également de potentialiser les effets vasculaires du NO [135].

Enfin, le NO peut également être indiqué au cours du SDRA afin de traiter une défaillance ventriculaire droite consécutive à une HTAP sévère [45, 46, 81, 229]. Ce traitement permet d'augmenter significativement le débit cardiaque, tout en préservant la perfusion coronaire du VD grâce à l'absence d'effet systémique et d'hypotension artérielle [45, 46]. Malgré tout, un bénéfice en termes de mortalité et/ou de morbidité, ainsi que l'absence de toxicité à long terme doivent encore être démontrés par une des études multicentriques actuellement en cours avant de généraliser l'emploi de ce traitement prometteur mais encore expérimental.

Techniques de ventilation non conventionnelles

L'utilisation de la jet-ventilation à haute fréquence (JVHF) a été proposée dans le traitement du SDRA. Cette technique est basée sur l'administration d'un VT réduit (1-4 mL · kg-1) à une FR comprise entre 100 (jet-ventilation) et 3 600 cycles/min (oscillation à haute fréquence). L'oxygénation est assurée par l'augmentation de Pmoy consécutive à la création d'une PEPi, et la JVHF pourrait permettre de ventiler un patient sur la partie linéaire de la courbe P-V, entre les points d'inflexion inférieur et supérieur. Aucune étude ne démontre un avantage significatif sur l'oxygénation par rapport à la ventilation conventionnelle à Pmoy équivalentes [42, 91], et seuls quelques travaux anecdotiques suggèrent une amélioration de l'oxygénation [47, 111]. Chez 17 patients sévèrement hypoxiques après optimalisation de la ventilation conventionnelle, nous avons obtenu une amélioration significative du rapport PaO2/FiO2 en combinant JVHF (FR 150-400) et ventilation conventionnelle (PC, Pset pour VT = 150 mL et I/E = 1/8) [47]. D'autre part, la JVHF a été préconisée pour le traitement des fistules bronchopleurales au cours du SDRA [42], mais cette indication est remise en question à la lumière de données plus récentes [217]. Enfin, la mise en oeuvre de cette technique pose un certain nombre de problèmes pratiques (réglage du ventilateur, humidification des gaz inspirés, mesure des pressions et des volumes intrathoraciques), et une certaine expérience est requise afin d'améliorer l'oxygénation et d'éviter les complications iatrogènes particulièrement sévères qui lui sont associées (dessiccation de la muqueuse, trachéite hémorragique, volotraumatisme). La JVHF au cours du SDRA doit actuellement être réservée aux hypoxémies réfractaires aux autres thérapeutiques conventionnelles optimalisées.

D'autres méthodes ont été proposées afin d'assurer les échanges gazeux et de limiter les complications baro- et/ou volotraumatiques.

Dès 1979, une étude multicentrique comparant ventilation conventionnelle et CEC avec oxygénateur à membrane (ECMO : extracorporeal membrane oxygenation) rapporte une amélioration de l'oxygénation sans effet sur la mortalité [295]. Plus récemment, plusieurs auteurs ont proposé de combiner une ventilation à basse fréquence limitant VT et pressions d'insufflations (LFPPV), oxygénation intratrachéale et épuration extracorporellede de CO2 (ECCO2R) [35, 38, 104, 105].

Cette technique permet d'améliorer significativement l'oxygénation et de limiter le risque d'hyperinflation et de complications barotraumatiques [35, 38]. Une étude prospective randomisée suggère l'absence de bénéfice sur la mortalité [193]. Cependant, au cours de ce travail portant sur des patients inclus après échec de la PCIRV, Morris et al ne sont pas parvenus à obtenir l'amélioration de l'oxygénation et la diminution du risque barotraumatique rapportée par d'autres [35, 38, 104], et relevaient un taux de complications hémorragiques particulièrement élevé. Une étude prospective randomisée, conduite par des équipes maîtrisant parfaitement cette technique sophistiquée et coûteuse, devrait permettre de préciser définitivement la place de l'ECCO2R dans l'arsenal thérapeutique du SDRA.D'autres auteurs ont proposé l'insertion dans la veine cave inférieure d'un oxygénateur intravasculaire (IVOX), composé de plusieurs centaines de fibres permettant les échanges gazeux. Cependant, la capacité de transfert est modeste, tant pour l'oxygène (70-84 mL · min-1) que pour le CO2 (50-80 mL · min-1), et n'autorise qu'une assistance respiratoire partielle permettant de réduire les contraintes mécaniques de la ventilation [50, 188].D'autre part, l'insertion de l'IVOX peut s'accompagner d'effets secondaires immédiats (diminution de IC et DO2) ou retardés (hépatite cytolytique, insuffisance rénale, thrombose veineuse profonde) qui limitent encore davantage les indications [93, 109].

Décubitus ventral

Considérant l'hétérogénéité de l'atteinte pulmonaire et l'influence de la gravité sur la répartition spatiale des zones d'atélectasie [96, 100], certains auteurs ont proposé d'alterner des séances de décubitus ventral, afin de favoriser la perfusion des régions bien ventilées et de recruter les zones dorsales atélectasiées en augmentant les pressions transpulmonaires au-delà de la pression d'ouverture [148, 204]. Au cours d'une étude expérimentale, Lamm et al ont réalisé des scintigraphies de ventilation/perfusion et des tomographies à émission de position afin d'étudier les mécanismes impliqués dans

l'amélioration des échanges gazeux. Après administration d'acide oléique, le passage en décubitus ventral s'accompagnait d'une réduction de l'hétérogénéité des rapports VA/Q et de leur gradient dorsoventral, se traduisant par une amélioration significative du rapport VA/Q moyen et de l'oxygénation. Chez l'homme, quelques études cliniques rapportent une diminution du shunt intrapulmonaire et une amélioration de l'oxygénation, mais la réponse est variable d'un patient à l'autre et, pour un même patient, d'une séance à l'autre [204].

Ainsi, chez huit patients, Pappert et al ont noté une amélioration de PaO2 en rapport avec une réduction du shunt (11 ± 5 %) et une augmentation concomitante du pourcentage de zones à VA/Q normal (12 ± 4 %) [204]. En revanche, le changement de position a induit une détérioration de l'oxygénation chez quatre autres patients, sans modification significative des rapports V/Q [204]. Enfin, les difficultés inhérentes à la prise en charge d'un patient en décubitus ventral limitent l'utilisation plus systématique de cette technique.

Traitement pharmacologique

Il vise à limiter l'action directe des nombreux médiateurs impliqués dans le SDRA, leurs effets en cascade et leurs interactions. Cependant, l'abondance de ces médiateurs, ainsi que leur absence de spécificité pour le SDRA, rend utopique l'idée d'un traitement pharmacologique spécifique et applicable précocement. De nombreux traitements ont été proposés, dirigés contre un médiateur ou un groupe de médiateurs, mais aucun n'a apporté de résultats clairement positifs, malgré des résultats prometteurs chez l'animal [20, 112, 144, 153]. Une partie de ces résultats pourrait s'expliquer par la sélection de nombreux patients septiques dans ces essais thérapeutiques.

Corticostéroïdes

Les propriétés anti-inflammatoires des corticoïdes et leurs effets immunomodulateurs ont justifié la réalisation de plusieurs études préliminaires aux résultats encourageants, chez des patients septiques ou atteints de SDRA [243, 253]. Malheureusement, plusieurs études prospectives randomisées, contre placebo, ont démontré que l'administration IV de fortes doses de corticoïdes à la phase aiguë du SDRA, n'améliore pas le pronostic de ces patients SDRA [3, 85]. À la phase fibroproliférative, plusieurs études anecdotiques rapportent une amélioration clinique inattendue chez des patients en situation critique, suggérant ainsi que les corticoïdes, grâce à leurs effets sur la prolifération fibroblastique et sur les dépôts de collagène, pourraient favoriser la guérison [127, 183]. En particulier, Meduri a observé une amélioration de la survie chez des patients répondeurs, et rapporte une diminution significative des cytokines dans le sérum et le LBA après corticothérapie (méthylprednisolone, 2-3 mg · kg-1 · j-1) chez les patients survivants. Néanmoins, les complications infectieuses sont à redouter particulièrement, et une corticothérapie ne doit pas être entreprise avant d'avoir éliminé la possibilité d'une infection latente. Ce type de traitement doit être validé par des études contrôlées, randomisées et conduites en double aveugle, avant d'être recommandé plus largement.

Prostaglandine E1

En 1986, Holcroft et al ont suggéré une diminution de la mortalité au cours du SDRA après administration IV de PGE1 [125]. Cependant, ces résultats n'ont pas été confirmés par uneétude multicentrique prospective et randomisée [27], malgré l'existence d'un effet favorable sur la PAPM et le débit cardiaque [246]. Pour certains, ces résultats pourraient être améliorés en favorisant la diffusion de la PGE1 vers ses sites d'action. Une étude de phase 2 est actuellement en cours afin d'évaluer les effets d'une forme liposomale de PGE1.

Inhibiteurs de la synthèse des prostanoïdes et anti-PAF

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens inhibent la synthèse du thromboxane et de la prostacycline, et leurs essais chez l'animal se sont révélés encourageants [150]. Chez l'homme, leur application est restée limitée au syndrome septique avec une étude pilote utilisant l'ibuprofène (effets favorables sur l'évolution du choc, sur la pression sanguine et sur la ventilation, absence d'effet néphrotoxique) et avec le kétoconazole, inhibiteur de la synthèse du thromboxane, utilisé avec succès pour la prévention du SDRA [290]. Mais, les études sur le SDRA lui-même restent fragmentaires, avec des résultats peu convaincants.

L'attribution aux prostanoïdes de certaines propriétés, comme la fonction de régulation de l'expression du TNF par les macrophages reconnue à la PGE2, expliquerait, au moins en partie, les effets parfois peu convaincants des thérapeutiques pro- ou antiprostanoïdes déjà essayées.

Il est difficile de limiter la synthèse du PAF puisqu'il est produit par de nombreuses cellules activées, mais on peut envisager de limiter ses effets en bloquant les récepteurs par des antagonistes (substances naturelles ou analogues synthétiques) dont les effets ont été prouvés chez l'animal. Une étude a été menée chez l'homme dans l'infection sévère, avec des résultats prometteurs [62].

Surfactant

Plusieurs études ont rapporté une diminution de la concentration en surfactant du liquide de LBA ou des anomalies qualitatives de ses protéines constitutives [159]. Ces anomalies sont principalement liées à la diminution de synthèse du surfactant par les pneumocytes de type 2 et à son inactivation par l'oedème protéinacé. Par analogie avec le syndrome de détresse respiratoire néonatale (maladie des membranes hyalines), certains ont proposé un traitement substitutif. À ce jour, la seule étude randomisée n'a montré aucun bénéfice d'un traitement par surfactant artificiel (Exosurf®) chez des patients atteints de SDRA d'origine septique [6]. Les résultats préliminaires d'une étude plus modeste suggèrent une diminution de la mortalité dans le groupe de patients traités par un surfactant d'origine bovine [115]. Cependant, les modalités du traitement restent encore très discutées : le choix du surfactant à utiliser, la méthode (nébulisation, installation intratrachéale) et le schéma d'administration, l'inactivation potentielle par les protéines présentes au sein de l'oedème alvéolaire et les coûts prohibitifs d'un tel traitement sont autant de problèmes non résolus à l'heure actuelle.

Thérapeutique par anticorps et par antirécepteurs

Anticorps antiendotoxines

Le rôle clef des endotoxines (LPS) dans l'infection et le SDRA associé explique les efforts réalisés pour tenter de limiter leurs effets activateurs et déclencheurs sur les monocytesmacrophages, les cellules endothéliales et les éléments sanguins ; les deux voies explorées sont l'inhibition par anticorps antiendotoxines et celle par antirécepteurs.

La structure des endotoxines permet de concevoir des anticorps spécifiquement dirigés contre la partie lipidique ou polysaccharidique.Les premiers essais faits avec des antisérums humains dirigés contre le lipide A des LPS n'ont pas abouti à des résultats indiscutablement favorables [12].

Avec l'avènement des anticorps monoclonaux, des anticorps murins [E5] et humains (HA-IA) ont pu être utilisés dans des études multicentriques, randomisées : les effets obtenus restent discutés, voire même considérés comme défavorables [82, 114, 282, 285, 296].

Anticorps anticytokines

Des anticorps dirigés contre le TNF ont été utilisés avec succès en expérimentation animale (modèle de choc endotoxinique) [272, 285]. Chez l'homme, l'utilisation d'anticorps anticytokines spécifiques est toujours dans la phase des essais cliniques : les premiers résultats ne montrent pas d'effet bénéfique dans le choc septique [84], mais ces essais doivent être confirmés et surtout étendus au SDRA lui-même.

Antirécepteurs aux cytokines

Au lieu d'agir directement sur les cytokines, il est possible d'agir sur leurs récepteurs.

L'administration d'IL 1-ra (IL1-receptor antagonist) qui se fixe de manière compétitive sur les récepteurs à l'IL 1, est en cours d'étude chez l'homme dans le choc septique : les résultats préliminaires d'une étude multicentrique n'indiquent pas d'amélioration de la survie, mais doivent être analysés de manière plus détaillée (analyse des sous-groupes de patients) [20, 83].

Antirécepteurs d'adhésion

Limiter l'adhésion des PMN aux cellules endothéliales en bloquant leurs

récepteurs permettrait de réduire les dommages provoqués par l'activation excessive des PMN. Des anticorps monoclonaux ont été utilisés avec succès dans des modèles animaux et sont en cours d'évaluation chez l'homme.

Thérapeutique antioxydante

Pour lutter contre les radicaux libres et les espèces activées de l'oxygène, on peut envisager l'apport d'enzymes de type superoxyde dismutase (SOD), catalase ou glutathion peroxydase. Cette stratégie est limitée par la faible distribution intracellulaire de ces enzymes et par la difficulté de les synthétiser en quantité suffisante. En revanche, l'administration de substances antioxydantes ou de chélateurs du fer est une voie plus aisée. Contrairement aux enzymes comme la SOD ou la catalase, les antioxydants réagissent de manière stoechiométrique avec les formes activées de l'oxygène et doivent être utilisés à des concentrations élevées. Ils doivent avoir une cinétique de réaction très rapide vis-à-vis des espèces oxygénées activées, et agir de manière spécifique pour être efficaces [150]. La vitamine E a été utilisée avec succès dès 1982 (amélioration de la survie) dans une étude randomisée sur le SDRA [288], mais ce premier essai n'a pas été clinique ou du taux de survie [140, 259]. Des études complémentaires seront nécessaires pour déterminer si la N-acétylcystéine possède un réel effet bénéfique dans le traitement du SDRA.

Thérapeutiques d'avenir

Compte tenu du rôle joué par les PMN activés en excès dans le développement du SDRA, il paraît intéressant de bloquer ou de ralentir leur activité. Des études expérimentales chez l'animal suggèrent l'action bénéfique de la pentoxyfilline. L'utilisation d'anticorps monoclonaux dirigés contre le C5a, puissant attracteur des PMN, est également envisagée.

Parmi les autres possibilités thérapeutiques, l'utilisation d'antiprotéases pourrait limiter les conséquences provoquées par une activité protéolytique excessive, mais il convient encore de déterminer les protéases cibles et leurs inhibiteurs.Enfin, grâce aux progrès des techniques de génie génétique, on peut envisager l'amplification ou la répression transitoire de gènes codant pour des protéines de défense (comme la SOD ou la catalase) ou pour la synthèse des médiateurs inflammatoires (régulation de la production des cytokines...) [33, 90]. L'immunomodulation par thérapie génique a été entreprise chez l'animal, mais est encore loin d'être applicable chez l'homme pour le traitement du SDRA.

CONCLUSION

En conclusion,le SDRA apparaît aujourd'hui comme l'expression pulmonaire

d'un processus inflammatoire généralisé, pou

vant survenir dans les suites d'une agression pulmonaire directe ou indirecte.

Parmi les facteurs de risque bien individualisés, le sepsis joue un rôle important par sa fréquence et par sa signification pronostique péjorative. Si les progrès effectués dans la compréhension du SDRA et dans le traitement des patients ont contribué à diminuer la mortalité, celle-ci reste élevée et principalement liée à la survenue d'un SDMV. La physiopathologie fait intervenir des interactions cellulaires complexes entre les PMN, les cellules endothéliales et les autres éléments cellulaires de la réaction inflammatoire (monocytes, macrophages, lymphocytes, plaquettes).Ces interactions sont responsables de la synthèse de médiateurs inflammatoires agissant en cascade et de l'activation d'autres systèmes (complément, protéases et antiprotéases, coagulation - fibrinolyse...). Ce processus inflammatoire entraîne une altération de la perméabilité capillaire caractéristique du SDRA. Du fait de la complexité de la physiopathologie du syndrome, aucun traitement spécifique n'est actuellement disponible.

Ceci souligne l'importance d'une évaluation clinique et d'un traitement symptomatique de qualité.

En dehors des mesures thérapeutiques générales (support cardiovasculaire, prévention et traitement des infections, nutrition...), la stratégie ventilatoire a pour but d'améliorer les échanges gazeux sans aggraver l'atteinte pulmonaire ou nuire aux processus de réparation. De nouvelles modalités de ventilation limitant les volumes et les pressions d'insufflation sont apparues, et les notions d'hypoxémie et/ou d'hypercapnie permissive sont aujourd'hui acceptées afin de ne pas exposer le parenchyme pulmonaire sain à des contraintes mécaniques dont les études récentes ont démontré les effets délétères. Enfin, les possibilités thérapeutiques immunopharmacologiques devraient encore s'élargir dans les années à venir. Toutes ces nouvelles stratégies devront être évaluées rigoureusement, chez des groupes de patients homogènes, avant que leur usage soit recommandé.