Monothérapie ou associations d'antibiotiques ?

Monothérapie ou associations d'antibiotiques ?

Le débat entre les deux concepts n'est toujours pas clos [5, 6, 10, 18].

 Objectifs des associations d'antibiotiques

Élargissement du spectre d'activité

C'est la justification la plus fréquente devant la gravité de l'état, l'incertitude du diagnostic bactériologique ou dans le traitement des infections polymicrobiennes comme les péritonites, les pneumopathies ou les cellulites  [19]. La justification de l'association est cependant très variable selon les produits utilisés. Il est indispensable de connaître le spectre d'activité des antibiotiques administrés pour éviter d'employer deux but, elle devra être reconsidérée après les résultats bactériologiques.

Activité synergique [7, 15]

Dans ce cas, pour les mêmes concentrations, l'association est plus active que la simple addition des effets des deux molécules considérées isolément. La synergie peut être obtenue par cinq mécanismes : blocage de la même voie métabolique par les deux antibiotiques (triméthoprime-sulfaméthoxazole) ; blocage de deux voies métaboliques différentes (bêtalactamines-fluoroquinolones) ; modification de la perméabilité, l'un des antibiotiques favorisant la pénétration de l'autre dans la bactérie par son action sur la paroi (bêtalactamines-aminosides sur les cocci à Gram positif) ; inhibition enzymatique par l'un des antibiotiques possédant une activité intrinsèque faible (bêtalactamines-inhibiteur de bêtalactamases) ; activité sur des protéines de liaison aux pénicillines (PLP) différentes (association de bêtalactamines). La recherche d'une synergie est bénéfique dans le traitement des endocardites bactériennes, chez le patient neutropénique, dans les méningites à Listeria monocytogenes ou quand la bactéricidie est difficile à obtenir sur certaines espèces bactériennes comme Pseudomonas aeruginosa ou

Enterococcus [18]. Il faut cependant nuancer la pertinence d'une telle attitude.

En effet, la synergie ne concerne que quelques espèces (streptocoques, entérocoques, staphylocoques, P. aeruginosa) et quelques familles d'antibiotiques.

Elle n'est pas constante vis-à-vis des espèces signalées et peut même être perdue lorsqu'il existe une diminution d'activité de l'une des deux molécules sur la bactérie. Elle n'est pas prédictible in vivo et rares sont les études montrant chez l'homme les effets bénéfiques d'une association synergique. Pour les nouvelles quinolones souvent utilisées en réanimation, la synergie n'est habituellement pas observée lors de l'association à d'autres antibiotiques et les résultats sont contradictoires [22, 24].

 De nombreux facteurs peuvent influencer l'appréciation de l'efficacité d'une association : paramètres pharmacocinétiques de chaque molécule ; sensibilité des germes ;

concentrations au site ; conditions locales d'aérobiose susceptibles d'inactiver les

antibiotiques ; taille de l'inoculum bactérien ; terrain (immunosuppression).

 Enfin, les notions d'antibiotiques temps-dépendants et concentration-dépendants,

d'antibiotique dominant pendant l'administration simultanée ou non des antibiotiques de l'association, ont des conséquences cliniques mal connues mais certainement pas nulles [7, 15].

Diminution du risque d'émergence de mutants résistants

Le risque potentiel de voir apparaître une souche résistante en cours de traitement est théoriquement réduit par la combinaison de deux antibiotiques. Ce risque varie selon les antibiotiques (il est plus important avec la fosfomycine, la rifampicine, l'acide fusidique, les fluoroquinolones), l'importance de l'inoculum et les espèces bactériennes (entérobactéries, staphylocoques, Acinetobacter, Pseudomonas).

Cependant, les possibilités de diminuer ce risque ne sont pas toujours présentes. Les « partenaires » de l'association doivent se trouver en même temps et en quantité suffisante au site de l'infection.Les incertitudes sur la diffusion tissulaire et sur les déterminants de l'activité antibactérienne font que cet objectif est souvent aléatoire. En effet, la fréquence d'émergence de mutants résistants est aussi importante avec la bithérapie qu'avec la monothérapie. La bithérapie constitue alors une fausse sécurité [5, 13]. En revanche, pour ce qui concerne les infections à P. aeruginosa, l'efficacité de l'association d'antibiotiques pour la bactéricidie et la diminution de l'émergence de mutants résistants est suffisamment documentée sur le plan expérimental pour proposer cette attitude thérapeutique vis-à-vis de ce germe [1, 2, 9].

Intérêt réel des associations

L'intérêt réel des associations d'antibiotiques est actuellement l'objet d'un débat. 44]. Il convient de remarquer que seuls les travaux comparant une molécule utilisée en monothérapie à la même molécule utilisée en association sont à même de trancher le débat. Or, peu d'études respectent ce critère. Dans la plupart des travaux, une monothérapie par une bêtalactamine est comparée à une bithérapie associant une autre bêtalactamine à un aminoside [37, 44].Dans la récente étude comparant cefpirome et ceftazidime [44], il n'existe aucune différence dans les résultats, quelle que soit la bêtalactamine utilisée en monothérapie ou en association.

Globalement, l'analyse de la littérature récente montre que les monothérapies avec des molécules récentes s'avèrent avoir une efficacité, dans les traitements empiriques, identique à des associations.

Cependant, ces conclusions doivent être nuancées car des biais peuvent être trouvés dans les différents travaux. Le facteur de confusion le plus important concerne l'absence de réelle bithérapie, les aminosides n'étant pas utilisés à des doses efficaces. Brown [10], dans une mise au point récente, souligne bien ce problème : « Pour toutes ces raisons, les résultats d'essais cliniques mal conduits, comparant monothérapie et association d'antibiotiques, sont ininterprétables et conclure que les deux méthodes sont équivalentes n'est fondé sur aucune base scientifique. »

À partir de ces données, quelle attitude peut-on raisonnablement adopter en réanimation ? La monothérapie peut être proposée dans les infections où les bactéries sont très probablement de sensibilité non diminuée (pneumopathies précoces de la ventilation mécanique), dans les infections communautaires et quand l'infection est facilement accessible à la chirurgie qui représente ici l'essentiel du traitement. L'association d'antibiotiques ne doit pas être un « tranquillisant » pour le prescripteur mais au contraire l'aboutissement d'une réflexion. Parmi les arguments qui vont plaider en sa faveur, il convient de citer :

 l'incertitude diagnostique, la possibilité de souches multirésistantes, la sévérité de l'état clinique, la présence d'un foyer infectieux difficilement accessible à la chirurgie ainsi que la possibilité d'un inoculum bactérien important. Utile surtout dans la période initiale du traitement, l'association d'antibiotiques devra être reconsidérée en fonction des résultats bactériologiques, du site de l'infection, et de l'état clinique. Même si elle est justifiée, l'association d'antibiotiques doit être de durée limitée. Bien qu'il n'y ait pas de réel consensus, la durée d'administration d'un aminoside ou d'une quinolone associés à une bêtalactamine n'excède habituellement pas 5 jours.

Au total, l'antibiothérapie empirique comporte pratiquement toujours une bêtalactamine qui est choisie en fonction de son spectre et notamment de son activité anti-Pseudomonas. Lorsqu'une association est décidée, le choix habituel se porte sur un aminoside, lui-même choisi en fonction de l'écologie bactérienne du service et des facteurs de risque liés au patient. En présence d'une contreindication à l'utilisation d'un aminoside, l'antibiotique associé est alors habituellement une fluoroquinolone. La décision de rajouter un glycopeptide, pour être efficace sur un staphylocoque oxacilline-résistant, est essentiellement prise lorsqu'il existe des facteurs de risque individuels ou liés à l'écologie de l'hôpital en présence de staphylocoques de sensibilité diminuée aux autres antibiotiques.