Curares de longue durée d'action

Propriétés particulières des curares non dépolarisants 

Curares de longue durée d'action

Pancuronium (Pavulon®) (fig 8)

Métabolisme et pharmacocinétique

D'origine stéroïdienne, la fixation du pancuronium aux protéines plasmatiques est peu importante, d'environ 30 % [73]. Elle n'est pas influencée par l'insuffisance hépatique ou rénale. Il est métabolisé dans le foie en 3-OHpancuronium qui présente des propriétés myorelaxantes deux fois plus faibles que celles du pancuronium. C'est le seul métabolite détectable après administration de pancuronium. Il représente dans les urines 10 à 20 % de la dose totale et moins de 5 % dans la bile [3]. Chez le sujet sain, le pancuronium est éliminé essentiellement par le rein, 40 à 70 % de la dose administrée étant retrouvée dans les urines, essentiellement sous forme inchangée. La filtration glomérulaire est le principal mécanisme d'élimination. En raison de son ionisation importante dans les urines, une réabsorption tubulaire est improbable. De même, l'élimination biliaire est faible et ne joue pas un rôle important dans l'élimination du pancuronium.

Que la cinétique du pancuronium soit décrite par un modèle pharmacocinétique bi- ou tricompartimental, le volume apparent de distribution est compris entre 260 et 284 mL/kg/min, c'est-à-dire proche du secteur hydrique extracellulaire.

La clairance d'élimination est comprise entre 1,7 et 1,9 mL/kg/min. La demi-vie d'élimination varie de 110 à 140 minutes [46, 74]. Bien que la demi-vie d'élimination du pancuronium soit comparable à celle du vécuronium, sa durée d'action est nettement plus longue en raison de sa distribution et d'une baisse plus lente des concentrations plasmatiques dans les minutes suivant l'injection (fig 3).

Pharmacologie clinique

La DA50 et la DA95 du pancuronium à l'adducteur du pouce sont de 30 et 53 μg/kg respectivement au cours de l'anesthésie balancée chez l'homme. Le rapport des DA50 diaphragme/DA50 adducteur du pouce est de 2 [61], ce qui est plus élevé que pour les autres curares non dépolarisants. La DA50 du pancuronium au niveau du masséter est abaissée de 15 % par rapport à celle de l'adducteur du pouce chez l'adulte [212]. À une dose proche de la DA95, le délai d'action est d'environ 5 minutes à l'adducteur du pouce. Il est de respectivement 4,2 et 1,8 minutes après administration d'une dose de 70 et 150 μg/kg [134]. Le délai d'action, au niveau du masséter, est abaissé de 16 % par rapport au pouce [212]. La durée d'action clinique est nettement supérieure à celles observées avec les curares non dépolarisants de durée d'action intermédiaire. Elle est en moyenne de 64 minutes après un bolus de 70 μg/kg et de 160 minutes après administration de 150 μg/kg. La durée d'action totale d'une dose de 70 μg/kg est de 99 minutes [11]. L'index de récupération est en moyenne de 47 minutes après injection d'un bolus de 70 μg/kg.

Le bloc induit par le pancuronium peut être antagonisé par les anticholinestérasiques mais il faut tenir compte de la décurarisation spontanée plus lente avec le pancuronium qu'avec les curares non dépolarisants de durée d'action intermédiaire. Après administration de néostigmine quand la force musculaire était comprise entre 10 et 20 % de la valeur contrôle, il faut 10 à 20 minutes pour obtenir une récupération de 90 % de la force musculaire de l'adducteur du pouce [122]. Si l'édrophonium a un délai d'action plus bref que celui de la néostigmine, son utilisation n'est pas recommandée pour antagoniser les effets du pancuronium car sa durée d'action est inférieure à celle des autres anticholinestérasiques.

Influence du terrain

Âge

μg/kg chez le nourrisson. Après administration d'une dose de 70 μg/kg, le délai d'installation de la paralysie est de 2,4 et 4,3 minutes respectivement chez l'enfant et l'adulte. Au cours d'une anesthésie avec de l'halothane, chez l'enfant, une dose de 100 μg/kg a une durée d'action de 92 minutes, l'index de récupération étant de 28 minutes. Les paramètres pharmacocinétiques, chez l'enfant âgé de 3 à 6 ans, sont comparables à ceux observés chez l'adulte [159].

La sensibilité du vieillard au pancuronium est comparable à celle de l'adulte jeune, le courbes dose-action étant superposables [74]. La clairance d'élimination est abaissée de 30 % chez le sujet âgé alors que le volume apparent de distribution est peu modifié. La baisse de la clairance semble liée à la baisse de la filtration glomérulaire observée chez le sujet âgé ; elle est responsable de l'allongement de la demi-vie d'élimination [74]. Les altérations pharmacocinétiques expliquent l'allongement de la durée d'action (66 %) et de l'index de récupération (59 %) chez le sujet âgé.

Insuffisance rénale

La demi-vie d'élimination du pancuronium est augmentée de 500 % chez l'insuffisant rénal sévère par rapport au sujet sain. Cet allongement est essentiellement lié à la baisse de la clairance d'élimination, l'excrétion biliaire ne pouvant compenser la diminution d'élimination par voie rénale [154].

L'augmentation modérée du volume du compartiment central est secondaire à l'hyperhydratation liée à l'insuffisance rénale. L'administration d'un bolus de 80 μg/kg entraîne une durée d'action totale de 200 minutes en cas d'insuffisance rénale versus 120 minutes dans le groupe contrôle.

Insuffisance hépatique

Bien que le foie ne soit pas le principal organe impliqué dans l'élimination du pancuronium, il existe une diminution de 25 % de la clairance plasmatique en cas de cirrhose. Elle est associée à une augmentation de 50 % du volume apparent de distribution qui expliquerait la " résistance " et l'allongement du délai d'action lors de l'administration de pancuronium chez le cirrhotique. La demi-vie d'élimination passe de 114 à 208 minutes en cas de cirrhose [72]. Il existe, en cas de cholestase, un allongement de 60 à 100 % de la demi-vie d'élimination lié selon les études à une augmentation du volume apparent de distribution ou une baisse d'environ 50 % de la clairance d'élimination. La captation hépatique du pancuronium pourrait être diminuée en cas de cholestase.

Effets secondaires

Même à des doses huit fois supérieures aux doses myorelaxantes, le pancuronium est dénué d'activité ganglioplégique chez l'animal. Le rapport DA50 vagolytique/DA50 curarisante est de 5,1 chez le chat [110]. Chez le chien, l'administration d'une dose triple de la DA95 entraîne une élévation de 15 % de la fréquence cardiaque liée aux effets sympathomimétiques du pancuronium. En effet, le pancuronium entraîne une augmentation de la libération des catécholamines en inhibant les récepteurs présynaptiques muscariniques des terminaisons noradrénergiques ainsi que les interneurones dopaminergiques [23].

De plus, le pancuronium peut inhiber, mais à doses élevées, le recaptage intraneuronal des catécholamines. Chez l'homme, l'administration d'une dose de 100 μg/kg entraîne une augmentation d'environ 10 % de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle systémique et de l'index cardiaque sans modifications des résistances vasculaires systémiques. L'effet tachycardisant est d'autant plus marqué que la fréquence cardiaque initiale est basse. En pratique cet effet est parfois recherché pour contrebalancer l'effet bradycardisant de fortes doses de morphinomimétiques.

Utilisation clinique

doivent être de un quart de la dose initiale. Les réinjections doivent être de plus en plus espacées dans le temps compte tenu des risques d'accumulation du pancuronium. Le monitorage de la curarisation permet d'adapter de façon optimale l'intervalle entre deux réinjections. L'antagonisation du bloc par la néostigmine ne doit être envisagée que quand les quatre réponses au train-dequatre sont présentes en raison de la lenteur de la décurarisation spontanée sous pancuronium.

Les indications du pancuronium sont limitées depuis l'apparition des curares non dépolarisants de durée d'action intermédiaire car la fréquence des curarisations résiduelles en salle de réveil est nettement plus importante [19]. Il reste utilisé en cas d'intervention de longue durée ou quand la ventilation postopératoire est souhaitée. La tachycardie qu'il entraîne est parfois gênante mais il reste utilisé par de nombreuses équipes en chirurgie cardiaque pour contrebalancer l'effet des hautes doses de morphinomimétiques. Il est contre-indiqué, en association avec l'halothane, chez les sujets traités par antidépresseurs tricycliques car, en élevant la concentration en catécholamines circulantes, il expose au risque d'arythmie ventriculaire sévère. Il est également contre-indiqué en cas de phéochromocytome.