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Fukushima
HOSPITALISATION A DOMICILE / TAYSIR ASSISTA
MEDIATOR (benfluorex) : Pourquoi son retrait aura-t-il pris 12 années ?
500 à 1.000 décès, 200.000 personnes sous traitement par an jusqu'à fin 2009 et 7 millions de boîtes vendues chaque année, c’est le triste bilan, près d’un an après son retrait du marché pour risque de valvuvopathie, de Mediator, un adjuvant au régime indiqué chez les diabétiques avec surcharge pondérale. Commercialisé en France de 1976 à novembre 2009, le Mediator, du laboratoire Servier présentait un risque de complications graves dans 0,5 cas pour 1000. Pourtant, la suspension de son AMM aura pris plus de 12 ans.
Destiné aux diabétiques en surcharge pondérale puis prescrit ensuite aux patients souhaitant perdre du poids, au total, l’Afssaps a estimé que 1,5 à 2 millions de patients ont été exposés à Médiator® en France, soit environ 200.000 patients traités par an. L’analyse des prescriptions révèle que 20 % des prescriptions sont hors AMM.
Aux Etats-Unis, des risques étaient documentés dès 1997 : Le benfluorex, principe actif de Mediator est métabolisé en deux principes actifs dont la norfenfluramine (métabolite commun aux anorexigènes sérotoninergiques, dexfenfluramine (Isoméride®) et fenfluramine (Pondéral®), retirés du marché en 1997). Dès 1997, les effets néfastes du dexfenfluramine sur les valves cardiaques étaient documentés avec la parution d’articles dans le New England Journal of Medicine (1), puis dans Plos One.
En France, dès mai 2009, de nouvelles données devaient conduire à la réévaluation des spécialités à base de benfluorex. 45 cas de valvulopathie chez des patients exposés au benfluorex, en particulier de la part de l’hôpital de Brest et de l’hôpital d’Amiens, étaient rapportés de mai à septembre 2009.
En accord avec l’Afssaps, une étude cas témoin était réalisée au CHU de Brest en juillet 2009.
Sur 622 patients hospitalisés pour insuffisance mitrale, 27 cas d’insuffisances mitrales inexpliquées ont alors été identifiés mettant en évidence un excès de risque statistiquement significatif d’insuffisance mitrale chez les patients traités par benfluorex, avec un risque relatif de 40,4 (IC 95 % 9,7-168,3).
En septembre 2009, l’étude « Regulate » menée par les laboratoires Servier montrait également
l’émergence d’anomalies valvulaires statistiquement significatives et survenant chez environ trois fois plus de patients sous benfluorex que de patients sous l’autre traitement (26,5 % vs 10,9 % ; p<0,0001).
Enfin fin octobre 2009, une nouvelle étude cohorte réalisée par la CNAMTS portant sur environ un million de patients diabétiques dont 43.208 exposés au benfluorex a monté un risque d’hospitalisation pour valvulopathie multiplié par 2,6.
En France, en novembre 2009, l’Agence française de sécurité sanitaire et des produits de santé (AFSSAPS) suspendait donc l’autorisation de mise sur le marché (AMM) de l’ensemble des spécialités contenant du benfluorex (Mediator et ses génériques), en raison d’un rapport bénéfice-risque jugée défavorable. Motif, le risque avéré de valvulopathie et de l’efficacité modeste dans la prise en charge du diabète de type 2. 3 spécialités pharmaceutiques à base de benfluorex étaient alors commercialisées en France, Médiator® depuis 1976, et ses deux génériques (Benfluorex Mylan® 150 mg et Benfluorex Qualimed® 150 mg) depuis le 7 octobre 2009.
La suspension de l’AMM, au 30 novembre 2009, s’accompagnait alors d’une recommandation au médecin traitant de rechercher chez leurs patients sous benfluorex, des signes ou symptômes évoquant une atteinte valvulaire.
La question posée aujourd’hui reste le décalage entre les premières indications du risque, en 1997 et la suspension d’AMM, en 2009.
Source : Afssaps, (1) New England journal of Medicine 337:636August 28, 1997 « Valvular Heart Disease Associated with Dexfenfluramine » (Visuels « Echocardiographic Studies in a Patient Taking Dexfenfluramine »), mise en ligne Taysir assistance le 13 octobre 2010
L'Afssaps suspend l'autorisation de mise sur le marché de 3 médicaments contenant du benfluorex, indiquées comme adjuvant du régime adapté chez les diabétiques avec surcharge pondérale. Ces 3 spécialités présentent un risque avéré de valvulopathie. Sont concernés, Mediator 150 mg®, Benfluorex Mylan® et Benfluorex Qualimed®, qui présentent qui ne seront plus disponibles à compter du 30 novembre 2009. 1,5 à 2 millions de patients ont été exposés à Médiator® en France, soit environ 200 000 patients traités par an. Les patients qui sont, à ce jour, traités par benfluorex doivent arrêter leur traitement et consulter, sans urgence, leur médecin traitant.
L’Afssaps suspend l’autorisation de mise sur le marché des médicaments contenant du benfluorex, dont Médiator®, des Laboratoires Servier. Cette décision fait suite à l’évaluation récente de nouvelles données qui mettent en perspective l’efficacité modeste de ces médicaments dans la prise en charge du diabète de type 2 et confirment le risque d’atteinte des valves cardiaques ou valvuvopathie.
En France, Médiator® était commercialisé depuis 1976 et a fait l’objet d’une surveillance étroite par le système national de pharmacovigilance depuis le début des années 90 en raison du risque potentiel d’effets indésirables liés à la norfenfluramine, et de la crainte de reports de prescription comme produit amaigrissant. Jusqu’en 2007, Médiator® était également indiqué comme « adjuvant du régime adapté dans les hypertriglycéridémies », mais cette indication a été retirée après réévaluation du rapport bénéfice-risque en raison de nouvelles données d’efficacité jugées insuffisantes.
Ses 2 génériques fabriqués par les laboratoires Mylan et Qualimed et commercialisés depuis peu, étaient également indiqués comme adjuvant du régime adapté chez les diabétiques avec surcharge pondérale et sont également retirés du marché.
SYMPTOMES DE MEDIATORE
De nombreuses études : En 2005, une enquête portant sur les risques d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et de troubles neuropsychiatriques a conduit à la réévaluation du bénéfice-risque du benfluorex et à une mise à jour de son résumé des caractéristiques par l’ajout des effets indésirables suivants : «confusion, troubles des fonctions cognitives et du comportement ».De mai à septembre 2009, 45 cas de valvulopathie chez des patients exposés au benfluorex ont été rapportés. Depuis, plusieurs études ont été réalisées, dont une étude cohorte portant sur environ un million de patients diabétiques dont 43 208 ont été exposés au benfluorex. Le risque d’hospitalisation pour valvulopathie à type d’insuffisance valvulaire, notamment pour insuffisance valvulaire mitrale s’est avéré multiplié par 2,6. Par ailleurs, le risque de chirurgie avec remplacement valvulaire sous circulation extracorporelle était multiplié par 3,4.
La Commission d’AMM du 12 novembre 2009 a jugé défavorable la balance bénéfice-risque du benfluorex dans l’indication actuellement validée « traitement adjuvant au régime adapté chez les diabétiques en surpoids ». Le retrait des pharmacies de ces 3 produits contenant du benfluorex sera donc effectif à partir du 30 novembre 2009.
Des patients à suivre …L'Afssaps recommande par mesure de précaution de procéder à un interrogatoire et un examen clinique de tous les patients ayant eu un traitement par benfluorex (Mediator®) dans le passé, à l'occasion de leur prochaine consultation médicale. Les patients qui sont, à ce jour, traités par benfluorex doivent arrêter leur traitement et consulter, sans urgence, leur médecin traitant.
Si le patient est actuellement traité par benfluorex, il est recommandé, après l’arrêt du
benfluorex :
- d’ajuster si besoin le traitement antidiabétique (Recommandations de la prise en charge thérapeutique du diabète de type 2, 2006 Afssaps-HAS),
- de rechercher d’éventuels signes ou symptômes évoquant une atteinte valvulaire, et si nécessaire de demander des examens complémentaires, voire une consultation spécialisée.
Si le patient a été traité par benfluorex dans le passé :
- une consultation médicale systématique visant spécifiquement à dépister une valvulopathie n’est pas justifiée.
- par mesure de précaution, il est recommandé de procéder à un interrogatoire et un examen clinique à la recherche de symptômes ou de signes évocateurs d’une valvulopathie, et si nécessaire de demander des examens complémentaires, voire une consultation spécialisée.
Source : DGS et AFSSAPS,
