Modifications pharmacologiques du patient obèse

Modifications pharmacologiques du patient obèse 

MODIFICATIONS PHARMACOCINÉTIQUES

Les modifications pharmacocinétiques chez l’obèse dépendent de l’importance de l’obésité et des caractéristiques lipophiles du médicament. [3, 15]

Des modifications du volume de distribution et de la fixation protéique, une clairance rénale accrue et des modifications de la clairance hépatique ont été décrites.

Volume de distribution

La plupart des médicaments sont administrés sur la base d’une dose par unité de poids, partant du principe que la clairance est proportionnelle au poids du corps et que le volume de distribution par unité de poids reste constant.

Ces suppositions ne sont pas valables dans l’obésité à cause des changements de la composition corporelle et du volume de distribution, des modifications possibles des fonctions rénales et hépatiques. Chez l’obèse le volume du compartiment central (où les médicaments sont d’abord distribués) est le plus souvent inchangé. On constate cependant une diminution relative de l’eau totale corporelle et de la masse maigre, une augmentation du tissu adipeux, des modifications de la fixation protéique, une augmentation de la volémie et du débit cardiaque ; une augmentation des concentrations en acides gras libres, triglycérides, cholestérol et alpha-1 glycoprotéine acide. [1] Ces modifications affectent la diffusion des médicaments hydro- et lipophiles, pouvant conduire à des erreurs dans les doses administrées. Tandis que quelques médicaments comme le thiopental, la lidocaïne et la plupart des benzodiazépines ont un volume de distribution accru, d’autres médicaments comme la digoxine, la cimétidine et le rémifentanil peuvent avoir la même distribution chez l’obèse que chez le patient de poids normal. [15] Une distribution accrue d’un médicament prolonge sa demi-vie d’élimination, et ceci malgré une clairance inchangée ou même augmentée. [3]

Fixation aux protéines plasmatiques

 La fixation protéique et les concentrations d’albumine plasmatique 

 ne sont significativement pas modifiées par l’obésité [15].Cependant, l’augmentation de concentration de l’alpha-1 glycoprotéine acide et l’hyperlipidémie [15] peuvent affecter la fixation protéique, réduisant ainsi la concentration du médicament sous forme libre.

Élimination des médicaments

La clairance rénale est augmentée à cause de l’élévation conjointe du flux sanguin rénal, de la filtration glomérulaire et de la sécrétion tubulaire. [1]

L’augmentation de la filtration glomérulaire est à l’origine d’une élévation de la clairance des médicaments qui ne sont pas biotransformés avant l’excrétion rénale et sont filtrés par le glomérule. [15] Le métabolisme hépatique des médicaments est en partie modifié par l’obésité. [3, 15]

 Le débit hépatique étant modérément augmenté, l’élimination des médicaments débitdépendants comme la lidocaïne, le vérapamil et le midazolam n’est pas modifiée. [3, 15] Cependant, l’insuffisance cardiaque peut affecter l’élimination de ces médicaments par diminution du flux sanguin hépatique. L’obésité ne modifie pas l’absorption digestive des médicaments et n’a donc aucun effet sur leur biodisponibilité.

MÉDICAMENTS UTILISÉS EN ANESTHÉSIE

Thiopental

Comme avec d’autres médicaments fortement lipophiles, le volume de distribution de la phase terminale (Vb) et le volume de distribution à l’état stable (Vss) du thiopental sont trois à quatre fois plus élevés chez les obèses (28,5 h versus 6,3 h). [42] Un effet prolongé de ce médicament est donc attendu. À cause de l’augmentation du volume sanguin, du débit cardiaque, de la masse musculaire, du débit de perfusion des graisses et du ratio plasma-graisse (0,8), la dose de thiopental devrait être augmentée chez les patients obèses. [88] Cependant, les seules recommandations disponibles sont celles de Jung et al., qui ont suggéré des doses rapportées au poids plus faibles que chez le sujet de poids normal. [43]

Propofol

L’utilisation du propofol chez les patients obèses est maintenant mieux connue.

Il n’existe pas d’accumulation lorsque l’on utilise une posologie comparable à celle proposée pour les sujets de poids normal. Pour Kirby et al., le calcul de la dose doit être fait sur la masse maigre et non pas sur le poids réel. [51] Dans l’étude de Servin et al., un débit de perfusion utilisant le poids corrigé (poids idéal + [0,4 ´ excès de poids]) permet d’obtenir un bon niveau d’anesthésie. [76]

Benzodiazépines

Il n’y a aucune recommandation claire concernant les benzodiazépines dans l’obésité. Leur distribution large dans les graisses et leur demi-vie d’élimination allongée expliquent leurs effets prolongés. [3, 15] Le volume du compartiment central pour le midazolam est identique à celui des patients de poids normal quand on utilise le poids réel. [38] Ainsi le midazolam à l’induction doit être administré en fonction du poids total. [38] La même recommandation pourrait être faite aussi pour le diazépam. En revanche, les réinjections doivent être espacées, et au mieux évitées.

Kétamine

Il n’existe pas de données sur la pharmacologie de la kétamine chez l’obèse.

Certains auteurs préconisent son utilisation à petites doses pour réaliser des gestes de durée courte en ventilation spontanée en raison de son faible retentissement sur les fonctions cardiorespiratoires et de son intérêt dans l’analgésie postopératoire. [53]

Curares

Suxaméthonium

Bentley et al.

ont recommandé des doses calculées sur le poids total. [14] Cette recommandation était basée sur l’augmentation de l’activité plasmatique des pseudocholinestérases (en proportion directe du poids) et sur l’augmentation du volume extracellulaire.

Cependant l’administration de 120 à 140 mg intraveineux permet l’intubation trachéale dans des conditions satisfaisantes, même chez des patients pesant plus de 140 kg. Le suxaméthonium a aussi été employé avec succès à doses modérées (75 à 100 mg) chez des patients pesant 130 kg [31].

Pancuronium

Le pancuronium est peu liposoluble. Ainsi, la dose totale par kg de poids nécessaire pour obtenir chez l’obèse 90 % de dépression dehauteur de twitch est comparable à celle du sujet de poids normal. [84]

Vécuronium

Le délai de récupération est prolongé, si l’on administre le vécuronium par kg de poids, en raison d’une altération de la clairance hépatique et d’un volume de distribution plus grand. [89] Le vécuronium doit donc être administré selon le poids de masse maigre.

Atracurium

Le temps de récupération pour l’atracurium n’est pas modifié, probablement grâce à ses modalités particulières d’élimination. [89]

Aucune différence n’a été trouvée pour le volume de distribution, la clairance et la demi-vie d’élimination. Ainsi, l’atracurium semble bien adapté pour la curarisation chez l’obèse, à condition de prendreen compte le poids idéal. [86]

Rocuronium

La demi-vie d’élimination du rocuronium dépend essentiellement de sa clairance hépatique.

On peut donc s’attendre à une durée d’action prolongée. Cependant l’augmentation de la filtration glomérulaire et donc de l’élimination rénale vient probablement compenser une éventuelle baisse de la clairance hépatique. Malgré un volume de distribution inférieur à celui du sujet de poids normal, il semble que la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du rocuronium soient comparables chez le sujet obèse et chez le sujet de poids normal. [69] Il est donc préférable chez l’obèse d’utiliser le poids idéal pour calculer la dose de rocuronium. [69]

Opiacés

Les modifications pharmacocinétiques des opiacés chez les patients obèses sont peu ou pas connues et il n’y a aucune preuve que les opiacés les plus lipophiles, comme le fentanyl ou le sufentanil, aient des effets plus prolongés.

Fentanyl

Les concentrations sériques de fentanyl sont comparables chez l’obèse et les patients de poids normal après l’administration de 10 μg.kg–1 de poids total, suggérant que le fentanyl puisse être administré aux doses usuelles et sur la base du poids total. [12]

Alfentanil

Il a été suggéré que la dose initiale et les doses d’entretien d’alfentanil soient calculées selon le poids de masse maigre chez les patients obèses, à cause d’une demi-vie d’élimination prolongée. [4]

Cependant, des doses d’induction et d’entretien calculées selon le poids total- ont aussi été proposées.

Sufentanil

La performance de l’anesthésie à objectif de concentration (AIVOC) avec le sufentanil pour des obésités morbides a récemment été évaluée par Slepchenko et al. au cours de la coeliochirurgie pour gastroplastie. [78]

Une concentration cible de 0,4 μg.ml–1 permet d’obtenir une bonne analgésie en peropératoire. Si la perfusion de sufentanil est stoppée à l’exsufflation du péritoine, les concentrations au réveil sont compatibles avec une ventilation spontanée et une bonne analgésie. Les débits habituellement recommandés chez les patients de poids normal peuvent donc être utilisés chez l’obèse.

Rémifentanil

Si le poids ne semble pas modifier la pharmacodynamie du rémifentanil, [62] il semble cependant préférable de calculer les doses de perfusion en fonction du poids idéal ou du poids de masse maigre. [28]

Anesthésiques locaux

Le volume de distribution de la lidocaïne est augmenté dans l’obésité et n’est pas modifié lorsqu’il est corrigé par rapport au poids. [2] La lidocaïne devrait donc être administrée en fonction du poids total. La pharmacologie des anesthésiques locaux et des opiacés administrés par voie péridurale est complexe et non entièrement élucidée. Pour certains auteurs, un plus grand contenu extradural en graisses chez ces patients nécessiterait des doses initiales plus importantes. Cependant, l’absorption dans les graisses pourrait prolonger les effets des médicaments et modifier le niveau et la durée de l’anesthésie. [58, 83] De plus, l’engorgement des veines péridurales et la grande quantité de graisse diminuent le volume de l’espace péridural.

Au total, il semble en fait préférable de réduire de 20 à 25 % les doses nécessaires en anesthésiques locaux pour la rachianesthésie et l’anesthésie péridurale et d’administrer les anesthésiques locaux par méthode de titration. [58, 83]

Agents anesthésiques par inhalation

Protoxyde d’azote

Il existe très peu de données concernant l’utilisation du protoxyde d’azote chez les patients obèses. Le seul inconvénient évident est une réduction de la fraction inspirée d’oxygène chez ces patients à risque accru d’hypoxémie.

Agents volatils

Les premières études suggéraient un réveil retardé chez l’obèse, à cause de l’accumulation d’une grande quantité d’agents volatils dans le tissu adipeux. Ce concept n’est probablement pas valide, en raison de la faible vascularisation du tissu adipeux. L’enflurane a longtemps été le seul agent volatil étudié chez les patients obèses. Il semble que des concentrations plus faibles d’enflurane soient nécessaires chez les patients obèses, et une relation inverse a été trouvée entre la solubilité de l’enflurane dans le sang, le poids et l’IMC. [16] Le métabolisme de l’enflurane et de l’halothane est augmenté chez les patients obèses [16, 61] et les concentrations sériques en fluor inorganique augmentent deux fois plus pendant l’anesthésie à l’enflurane. [61] Les concentrations sériques de brome – un indice du métabolisme réductif et oxydatif de l’halothane – sont plus élevées chez les sujets obèses, mais n’atteignent pas les concentrations sédatives. [13] Il n’a pas été formellement prouvé que l’augmentation du métabolisme de l’halothane soit responsable d’une plus grande fréquence d’hépatite à l’halothane chez la femme obèse. Le sévoflurane et le desflurane, de par leur faible solubilité dans les graisses et donc leur absence de stockage, et du fait d’une production d’ions fluor équivalente à celle du sujet de poids normal, sont les agents volatils de choix chez les obèses.