Rhabdomyolyses traumatiques et non traumatiques

Rhabdomyolyses traumatiques et non traumatiques

T. Geeraerts, S. Pajot, B. Vigué

La lyse des cellules musculaires striées (ou rhabdomyolyse) peut survenir dans toutes les situations d’inadéquation entre les apports et les besoins métaboliques musculaires, ou lors d’une toxicité musculaire directe liée à un toxique. L’afflux massif de calcium dans le secteur intracellulaire est responsable d’une grande partie des événements cellulaires conduisant à la lyse des myocytes. Les rhabdomyolyses traumatiques peuvent s’observer lors de catastrophes et conduire à une gestion difficile d’un afflux massif de victimes. Les effets secondaires des médicaments sont responsables de la plupart des rhabdomyolyses non traumatiques. Les rhabdomyolyses sont mises en cause dans la survenue d’environ 10%des cas d’insuffisance rénale aiguë, dont la physiopathologie est multiple : hypoperfusion rénale liée principalement à une hypovolémie, hypoxie de la médullaire rénale responsable d’une nécrose tubulaire aiguë, obstruction des tubules rénaux par des cristaux de myoglobine et d’acide urique, et stase endolumimale liée à la diurèse faible favorisant la précipitation de la myoglobine.

Le traitement des rhabdomyolyses est basé sur la prévention de l’insuffisance rénale aiguë et la correction des désordres métaboliques (hyperkaliémie, acidose métabolique).

La pierre angulaire est l’optimisation de la diurèse et l’alcalinisation des urines. Ces objectifs peuvent être atteints grâce à un remplissage vasculaire.

Mots clés : Rhabdomyolyse ; Crush syndrome ; Myoglobine ; Créatine phosphokinase ; Insuffisance rénale aiguë

Introduction

Le terme rhabdomyolyse, issu du grec rhabdos (raie, strie), mus (muscle) et lusis (dissolution), correspond à un syndrome clinique non spécifique associant la destruction des cellules musculaires des muscles striés et la libération dans le sang des protéines musculaires (créatine phosphokinase [CPK] et myoglobine) [1, 2].

La publication « historique » de Bywaters et Beall durant la seconde guerre mondiale après les bombardements allemands sur Londres permettait de décrire des lésions d’écrasement ou crush syndrome compliquées d’insuffisances rénales aiguës mortelles [3]. La responsabilité du passage rénal de la myoglobine (ou myoglobinurie) dans ces complications rénales est aujourd’hui clairement établie.

Classiquement, on distingue les rhabdomyolyses selon leur caractère traumatique ou non. Cependant, toute situation à l’origine d’un déséquilibre entre apport et besoin métaboliques des cellules musculaires peut être à l’origine d’une rhabdomyolyse.

Physiopathologie

En condition anaérobie (comme lors de l’effort musculaire intense ou lors de l’ischémie musculaire), le fonctionnement mitochondrial est altéré et la phosphorylation oxydative n’est plus possible [4]. Seule la glycolyse permet la production de deux molécules d’adénosine triphosphate (ATP). Cette production énergétique est très insuffisante pour permettre le maintien de l’homéostasie cellulaire. La cellule musculaire striée possède toutefois des réserves en ATP stockées grâce à une enzyme présente en quantité importante dans les muscles : la CPK, la fraction MM correspondant à l’isoforme musculaire. Cette enzyme d’environ 84 000 daltons permet la transformation réversible d’adénosine diphosphate (ADP) en ATP par l’intermédiaire de la production de créatine (Fig. 1). Ainsi, la consommation massive d’ATP rendue nécessaire par l’effort musculaire est possible grâce à l’adaptation du débit sanguin local, mais aussi par la possibilité d’utiliser ces réserves d’ATP produites au repos et stockées par l’action des CPK.

L’homéostasie calcique primordiale pour la relaxation musculaire peut être perturbée en cas de défaut entre la production (ou le stockage) et la consommation en ATP. Une production réduite d’ATP (par défaut d’apport, par découplage de la phosphorylation oxydative ou par perturbation du potentiel de membrane mitochondrial) ou une consommation énergétique excessive lors d’un effort prolongé conduisent à un cercle vicieux dont le point central est l’entrée calcique excessive vers le milieu intracellulaire.

Cette entrée excessive de calcium consécutive à la faillite énergétique conduit à l’activation de protéines musculaires et à l’absence de relaxation (crampes musculaires), augmentant la consommation en énergie. Les événements cellulaires communs aux différentes causes de lyse musculaire (ou rhabdomyolyse) sont les perturbations du fonctionnement du sarcolemme, conduisant à une augmentation du calcium intracellulaire et à une interaction pathologique entre actine et myosine.

Par ailleurs, l’entrée intracellulaire excessive de calcium active des protéases dépendantes du calcium et différentes phosphorylations conduisant à la destruction des myofibrilles, du cytosquelette et des protéines membranaires, et à la lyse cellulaire musculaire [5]. On observe également l’activation de la phospholipase A2 entraînant une production de leucotriènes et de prostaglandines. De plus, il existe une production importante de radicaux libres qui pourraitparticiper à la destruction cellulaire [6].

 Les cellules endothéliales endommagées entraînent une accumulation de

polynucléaires neutrophiles activés qui amplifient les dommages cellulaires en libérant des protéases et des radicaux libres [7].

Si le primum movens de la rhabdomyolyse est l’ischémie (ou l’hypoxie) cellulaire, on sait aujourd’hui que les dommages tissulaires sont fortement aggravés lors de la reperfusion musculaire, créant ainsi des lésions d’ischémie-reperfusion [8].

La reperfusion s’accompagne d’une production massive d’espèces radicalaires de l’oxygène et de leurs effets toxiques [7]. Par ailleurs, lors de la reperfusion, les cellules endothéliales endommagées par l’ischémie sont responsables d’une fixation et d’uneactivation majeure des polynucléaires neutrophiles et d’une augmentation de la perméabilité capillaire aggravant l’oedème tissulaire. Ces phénomènes conduisent à une activation de l’inflammation et à des microthromboses diffuses compromettant d’autant la perfusion tissulaire [9].

OEdème cellulaire et syndrome des loges

En cas de faillite énergétique, on observe une défaillance des pompes Na/K/ATPases des cellules musculaires conduisant à une entrée massive intracellulaire de sodium, et donc d’eau, et à un oedème cellulaire. L’augmentation de la perméabilité capillaire participe également à la création d’un oedème interstitiel. La séquestration liquidienne dans les muscles peut être majeure (jusqu’à 10 litres) et conduire à une hypovolémie. Du fait de l’enveloppement des muscles par des aponévroses peu extensibles, toute augmentation importante du volume musculaire va se traduire par une augmentation de la pression. Ainsi, l’hyperpression tissulaire peut conduire à un syndrome des loges.

Lorsque cette pression atteint 30 mmHg, la perfusion musculaire est compromise, et l’ischémie tissulaire survient, aggravant la rhabdomyolyse [10].

Rôle du potassium

Le déficit en potassium augmente le risque de développer une rhabdomyolyse non traumatique [11] et les manifestations musculaires sont fréquentes en cas d’hypokaliémie chronique.

L’hypokaliémie entraîne une dépolarisation de la cellule musculaire qui pourrait participer aux lésions cellulaires. D’autre part, la vasodilatation des artérioles musculaires, dont le but est d’augmenter les apports énergétiques en réponse à une demande accrue, dépend principalement de la libération de potassium [12].

En cas d’hypokaliémie, cette adaptation du débit sanguin local n’est pas optimale et pourrait conduire à une ischémie musculaire.

Par ailleurs, l’hypokaliémie perturbe l’utilisation de l’énergie par la cellule en diminuant la réponse à l’insuline et l’utilisation des réserves glucidiques musculaires.

Tous ces phénomènes conduisent à la lyse cellulaire et à la libération dans le sang du contenu des cellules musculaires.

Étiologie

Toutes les situations où les apports énergétiques musculaires sont insuffisants sont à risque de rhabdomyolyse. Très souvent, les rhabdomyolyses traumatiques surviennent dans un contexte associant une diminution des apports(choc, hypotension, hypovolémie) et une augmentation de la pression des loges musculaires (oedème traumatique, compression prolongée).

Parmi les causes non traumatiques, la principale est une toxicité musculaire directe, comme dans les intoxications alcooliques, survenant parfois sur un terrain prédisposé. Le Tableau 1 résume les principales causes de rhabdomyolyse. Il faut toutefois souligner que des facteurs étiologiques multiples sont retrouvés dans environ 50 % des cas [13].

Traumatisme et compression

Les rhabdomyolyses (et leurs conséquences métaboliques) sont une cause majeure de décès de victimes d’écrasements lors de tremblements de terre, d’actes terroristes ou d’accidents de la voie publique. Les lésions ischémiques musculaires induites par la compression s’ajoutent aux lésions tissulaires liées directement au traumatisme. Ces écrasements musculaires sont également possibles lors de comas prolongés avec position vicieuse ou lors d’une anesthésie générale de longue durée. La position de lithotomie et le décubitus latéral prolongé sont par exemple des causes bien documentées de rhabdomyolyse postopératoire [5, 14]. Ces positions peuvent participer à la compression musculaire et à l’apparition de lésions par augmentation de la pression locale et par baisse du retour veineux.

L’obésité semble être un facteur de risque important de rhabdomyolyse périopératoire.

L’association d’une chirurgie longue (plus de 5 heures) avec une posture favorisant les compressions musculaires chez un obèse morbide (indice de masse corporelle supérieur à 40 kg/m2) doit donc faire rechercher systématiquement la rhabdomyolyse postopératoire [15]. L’hypovolémie, le diabète et l’hypertension semblent être également des facteurs favorisants [14]. C’est lors de la reperfusion musculaire (levée de la compression externe) et dans les heures qui suivent que le risque d’apparition d’un syndrome métabolique (hyperkaliémie, hypocalcémie, acidose métabolique) est important.

Ischémie et hypoxie musculaire

Les états de choc peuvent entraîner, par diminution de la pression artérielle, une diminution de la pression de perfusion musculaire et compromettre la vascularisation tissulaire. De plus, une atteinte de la microcirculation est fréquente dans ces états de choc. Des ischémies musculaires locales sont possibles, par exemple lors de clampages vasculaires ou de garrots prolongés, de thrombose artérielle, ou lors des crises vaso-occlusives des drépanocytaires. De même, lors des troubles de l’utilisation périphérique de l’oxygène, comme les intoxications au monoxyde de carbone ou aux cyanures, une hypoxie tissulaire musculaire peut survenir et conduire à une rhabdomyolyse sévère.

Rhabdomyolyses d’effort

Les rhabdomyolyses d’exercice sont fréquentes. Elles surviennent lors d’efforts prolongés et sont souvent associées à une déshydratation liée à une chaleur importante [16]. Les circonstances de survenue habituelles sont le marathon et les exercices militaires prolongés. Il existe des professions à risque comme les ouvriers du bâtiment ou les garçons de café travaillant l’été sous de fortes chaleurs. Le coup de chaleur d’exercice est une entité particulière associant hyperthermie, encéphalopathie et faiblesse musculaire liée à une rhabdomyolyse. La production de chaleur est principalement endogène. Une activation du système immunitaire est probable, et peut conduire à une évolution vers la défaillance multiviscérale avec coagulation intravasculaire disséminée et éventuellement le décès [17].

Rhabdomyolyses liées aux infections

Les infections bactériennes, virales ou parasitaires peuvent causer des rhabdomyolyses sévères. Certains bacilles à Gram négatif possèdent une toxicité musculaire directe. Des microorganismes comme Clostridium peuvent produire une toxine ayant une toxicité musculaire directe, et des cytokines comme l’interleukine-1 peuvent entraîner une protéolyse musculaire.

Les infection à Haemophilus influenzae A et B, les légionelloses, les salmonelloses et les infections à streptocoques sont des causes classiques de rhabdomyolyse [18]. Par ailleurs, l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine peut également être responsable de rhabdomyolyse lors de la séroconversion ou lors de stades évolués de la maladie avec apparition d’infections intercurrentes [18]. La toxicité musculaire des antirétroviraux comme l’azathioprine est également possible, tout comme une toxicité musculaire d’origine immunologique.

Rhabdomyolyses d’origine toxique et médicamenteuse

L’Ancien testament décrit durant l’exode des juifs d’Égypte un « fléau » pouvant correspondre à de nombreux cas mortels de rhabdomyolyse consécutifs à la

consommation de caille contaminée par de la ciguë [19].Les rhabdomyolyses

toxiques pourraient représenter plus de 80 % des rhabdomyolyses survenant chez les adultes [20]. Leur caractéristique principale est d’être réversible à l’arrêt de l’agent toxique. L’alcool est probablement la cause la plus fréquente.L’intoxication

chronique entraîne des lésions musculaires spécifiques probablement multifactorielles (dénutrition, hypokaliémie, hypophosphorémie) survenant sur un terrain génétiquement prédisposé à la lyse musculaire [21]. Par ailleurs, l’intoxication alcoolique aiguë produit une toxicité musculaire directe. L’intoxication aux drogues (cocaïne, héroïne, ecstasy, amphétamines, LSD) peut également causer des rhabdomyolyses par toxicité directe [22].

Ces drogues peuvent par ailleurs entraîner un coma avec immobilisation prolongée, mais également des états d’agitation extrêmement importants où l’effort musculaire est intense.

Les hypolipémiants ont été impliqués dans la survenue de rhabdomyolyses sévères. Cette toxicité existe pour les fibrates comme pour les statines par toxicité musculaire directe [23]. La toxicité des inhibiteurs de l’hydroxy-méthyl-glutaryl-coenzyme A réductase (statines) est dépendante de la dose. Elle est potentialisée par l’association avec un autre hypolipémiant comme les fibrates. Un des mécanismes potentiels serait une inhibition de la production d’ubiquinone mitochondriale [24].

Cette coenzyme est indispensable à la formation d’ATP par les complexes de la chaîne respiratoire mitochondriale. La fréquence des rhabdomyolyses chez les patients traités par statine serait de l’ordre de 3 pour 100 000 personnes par an [25]. Le risque paraît donc relativement faible par rapport au bénéfice cardiovasculaire important de ces médicaments. Les statines sont le plus souvent métabolisées par le cytochrome P450. Des interactions médicamenteuses avec des molécules utilisant cette même voie métabolique sont possibles, en particulier en cas de métabolisme par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (macrolides, digoxine, warfarine, amiodarone, inhibiteurs calciques).

Ces associations médicamenteuses doivent donc faire l’objet de précautions particulières et d’une surveillance rapprochée des CPK.

Les neuroleptiques peuvent également avoir une toxicité musculaire directe pouvant faire partie de la physiopathologie du syndrome malin des neuroleptiques [26]. Ce syndrome associe fièvre, rigidité musculaire et élévation des CPK chez un patient traité par neuroleptiques. Des perturbations de la thermogenèse musculaire et du centre thermorégulateur hypothalamique, ainsi qu’un blocage dopaminergique central, ont été décrits dans ce syndrome. Une toxicité musculaire directe des neuroleptiques a également été évoquée [26].L’hyperthermie maligne associe rigidité musculaire, tachycardie, instabilité hémodynamique, hyperthermie, hypercapnie et acidose lactique [27]. Le déclenchement soudain d’une libération massive de calcium à partir du réticulum sarcoplasmique conduit à une contraction musculaire prolongée. Les agents déclencheurs habituels sont les anesthésiques volatils (halogénés) et les curares dépolarisants comme la succinylcholine. Des susceptibilités génétiques ont été identifiées : mutation sur le gène codant le récepteur à la ryanodine ou codant une sousunité du canal calcique voltage-dépendant de type L sensible aux dihydropyridines [28, 29].

Rhabdomyolyses d’origine génétique

Le métabolisme énergétique musculaire, et donc les apports énergétiques, peut être déficient du fait d’une cause génétique.

Des épisodes récurrents de myoglobinurie doivent faire évoquer une cause innée. Toutes les étapes du métabolisme énergétique peuvent être touchées et les atteintes peuvent être multiples. Les enzymes de la glycolyse, de la glycogénolyse, de l’oxydation des acides gras, du cycle de Krebs, de la voie des pentoses et de la chaîne respiratoire mitochondriale peuvent être déficientes complètement ou partiellement. Les cytopathies mitochondriales sont également des causes de rhabdomyolyses héréditaires [30, 31]. Ces rhabdomyolyses sont souvent déclenchées par un exercice, un stress physique ou une infection sur un terrain génétiquement fragilisé, et peuvent n’être découvertes qu’à l’âge adulte. Il paraît difficile de pouvoir décrire ici toutes ces causes et le lecteur est invité à lire l’article de revue de Warren et al. [32] pour plus de précisions. En cas de forme récurrente de rhabdomyolyse, d’antécédents familiaux similaires, d’intolérance à l’effort et en l’absence de facteur causal, une exploration métabolique spécialisée et une biopsie musculaire peuvent être indiquées, à la recherche d’un déficit enzymatique [32].