Traitement de paludisme grave

TRAITEMENT ÉTIOLOGIQUE

Son but est la guérison radicale, c’est-à-dire la destruction de tous les parasites présents dans l’organisme.

Seuls les schizonticides, actifs sur les formes asexuées intraérythrocytaires, sont utilisés. La voie intraveineuse est impérative afin d’obtenir le plus rapidement possible une concentration plasmatique efficace (fig 3).

 Sa difficulté actuelle réside dans la multiplication des souches chimiorésistantes, imposant l’utilisation d’un schizonticide très puissant pendant une durée prolongée [89].

Quinine

Alcaloïde extrait du quinquina, la quinine demeure l’antipaludique de référence.

Présentation

On emploie, en thérapeutique, des sels basiques (chlorhydrate ou formiate) dont la teneur en quinine-base doit être connue, et des mélanges d’alcaloïdes (tableau II). La posologie est exprimée en quinine-base quand la spécialité pharmaceutique contient uniquement un sel de quinine (Quinoformet, dichlorhydrate de quinine) ou en alcaloïde-base quand la quinine est associée à d’autres alcaloïdes actifs (Quinimaxt) (tableau III).

Protocole

Classiquement, la posologie de quinine était de 24 mg/kg/24 h de quinine-base. Mais la chloroquinorésistance de certaines souches de P. falciparum, responsable d’une diminution de sensibilité à la quinine, en particulier en Thaïlande où les souches multirésistantes sont de plus en plus nombreuses [65], a conduit certains auteurs du Sud-Est asiatique à proposer l’utilisation de doses de charge de 17 mg/kg de quinine-base suivies de réinjections, afin d’obtenir plus rapidement des taux sanguins efficaces, le traitement étant poursuivi pendant 7 jours par voie intraveineuse selon le protocole classique [90].

En Afrique, bien que la sensibilité des souches de P. falciparum à la quinine soit plus importante que celle des souches thaïlandaises [93], on a pu montrer, chez l’adulte semi-immun, sans que son intérêt en terme de mortalité ait été apprécié, que l’utilisation de doses de charge diminuait la durée du coma. Chez l’enfant, l’intérêt de doses de charge est contesté en raison de concentrations sanguines supérieures de 43 % à celles de l’adulte traité avec le même protocole et donc d’un risque toxique plus important [93].

La bonne tolérance clinique de la quinine et le risque potentiel d’un retard d’efficacité dans le traitement étiologique d’un paludisme grave ont conduit la conférence de consensus consacrée à la prise en charge et à la prévention du paludisme d’importation à P. falciparum à préconiser l’utilisation d’une dose de charge de quinine chez tout sujet non immun présentant un paludisme grave [63].

En pratique, la dose de charge, 17 mg/kg de quinine-base (20 mg/kg de Quinoformet ou de dichlorhydrate de quinine), ou 17 mg/kg d’alcaloïde-base (17 mg/kg de Quinimaxt) sera administrée dans du sérum glucosé à 5 % en 4 heures, suivie d’un traitement d’entretien de 8 mg/kg toutes les 8 heures en perfusions de quatre heures ou de 24 mg/kg/24 h en perfusion continue au pousse-seringue électrique [63].

La quininémie est dosée à la quatrième heure, puis quotidiennement ; elle doit se situer entre 10 et 15 mg/L (30-35 mmol/L).

En cas d’insuffisance rénale, la posologie n’est pas modifiée pendant les 48 premières heures, puis réduite d’environ un tiers [6]. Chez le patient en hémodialyse [77] ou en hémofiltration [20], la demi-vie n’est pas allongée et les posologies ne doivent pas être modifiées.

En revanche, en cas d’insuffisance hépatique, il faut diminuer la dose de moitié dès la deuxième perfusion, la quinine étant métabolisée à 80 % par le foie [6].

Dès que la parasitémie a disparu et que la voie orale est possible, en général au bout de 2 à 4 jours, le relais est pris par la quinine orale jusqu’au septième jour. En cas de paludisme d’importation, une chimioprophylaxie ultérieure est inutile.

Adjuvants et alternatives à la quinine

Antibiotiques : doxycycline, clindamycine

Plusieurs antibiotiques ont une activité antiplasmodiale sur les modèles expérimentaux ou sur culture in vitro de P. falciparum multirésistant [2].

Parmi les nombreux produits testés, seules la doxycycline (Vibraveineuset, 100 mg par voie intraveineuse toutes les 12 h, indication hors autorisation de mise sur le marché [AMM]) et en cas de contre-indication aux cyclines, la clindamycine (Dalacinet, 10 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 8 heures, indication hors AMM) sont actuellement proposées au cours du paludisme grave comme traitement adjuvant et synergique en cas de sensibilité diminuée à la quinine, en particulier chez des patients provenant de zones particulières de l’Asie du Sud-Est (zones frontalières forestières Thaïlande-Cambodge et Thaïlande-Myanmar) ou de la forêt amazonienne [63].La durée du traitement est de 7 jours pour la doxycycline, de 5 jours pour la clindamycine. Il est contre-indiqué chez l’enfant de moins de 8 ans et la femme enceinte.

Artémether [32, 91]

Bien que la quinine reste efficace dans le traitement du paludisme multirésistant, cette efficacité semble décliner même avec l’utilisation de doses de charge. Par ailleurs, des souches résistantes à la quinine bilieuse hémoglobinurique. Ces différents éléments ont conduit les chercheurs à s’intéresser à de nouvelles molécules, comme les dérivés du qinghaosu, préparées à partir de feuilles d’une armoise connue en Chine pour son efficacité sur les fièvres. Ces dérivés sont au nombre de trois : l’artémisinine utilisée par voie orale en Extrême-Orient pour le traitement curatif du paludisme bénin à P. falciparum ou P. vivax, l’artésunate et l’artémether.

L’artémether a été utilisé par voie intramusculaire avec une dose de charge de 3,2 mg/kg, puis une dose d’entretien de 1,6 mg/kg toutes les 12 à 24 heures. Les injections ne sont pas douloureuses. Aucun effet toxique local ou général n’a été noté chez l’homme, alors qu’une neurotoxicité a été démontrée expérimentalement. Depuis 1982, les cinq études qui ont été publiées ont observé une clairance d’élimination parasitaire moyenne de 43 heures.

En France, l’artémether (Paluthert) n’a pas l’AMM. Il est utilisé grâce à une autorisation temporaire d’utilisation nominative en traitement curatif des formes résistantes à la quinine (persistance d’une parasitémie avec formes asexuées après 3 jours de traitement bien conduit par la quinine ou réapparition d’une parasitémie dans les 7 jours suivant la fin du traitement de 5 à 7 jours) ou en cas de paludisme grave contracté dans une zone de résistance à la quinine (Asie du Sud-Est en particulier). Il est également indiqué chez les patients présentant une fièvre bilieuse hémoglobinurique ou une autre contre-indication formelle à la quinine [22].

Chez l’adulte, le schéma thérapeutique actuel comprend une injection intramusculaire de 80 mg, deux fois par jour le premier jour, puis 1,6 mg/kg en une seule injection intramusculaire les 4 jours suivants.

Autres antipaludiques

Ils n’ont pratiquement plus aucune place dans le traitement du paludisme grave.

La quinidine, autre alcaloïde du quinquina, aussi efficace que la quinine, est utilisée en Thaïlande en cas de diminution de sensibilité à la quinine [90]. Elle s’emploie par voie intraveineuse en perfusion continue sous forme de gluconate de quinidine à la posologie de 30-35 mg/kg/24 h après une dose de charge de 10 mg/kg en 2 heures. Les effets cardiaques restent modérés si l’on respecte ce protocole.

La chloroquine (Nivaquinet), amino-4-quinoléine de synthèse, est surtout utilisée par les Anglo-Saxons par voie intramusculaire à la posologie de 25 mg/kg/24 h. Le risque cardiaque étant relativement important, des morts subites ont été rapportées chez l’enfant de moins de 3 ans [95], et la multiplication des souches chloroquinorésistantes en Afrique noire expliquent que son utilisation soit de plus en plus remise en question dans le cadre du paludisme grave.La méfloquine (Lariamt) et l’halofantrine (Halfant), aminoalcaloïdes utilisables uniquement par voie entérale, ont pu être proposés à la posologie de 25 mg/kg en trois prises, en cas de résistance avérée à la quinine [95].

Autres thérapeutiques curatives

Exsanguinotransfusion

Introduite par Gyr et al [30] en 1974, elle a pour but de faire baisser rapidement la parasitémie, d’épurer les débris cellulaires résultant de la schizogonie et les différents médiateurs plasmatiques impliqués dans la physiopathologie du paludisme grave [71].

L’exsanguinotransfusion permettrait également une correction rapide de l’anémie et des troubles de la coagulation [71].

Ses indications restent discutées. La densité parasitaire (supérieure à 10 % en règle générale) proposée par certains auteurs [52] ne peut être retenue car il ne s’agit pas d’un critère absolu de gravité [95], en particulier en cas de souche chloroquinorésistante. L’absence d’évolution favorable après 36 heures de traitement bien conduit apparaît, en revanche, plus pertinente [71].

Plusieurs observations isolées font état d’une amélioration spectaculaire de l’état de conscience [71], alors que d’autres rapportent des complications mortelles [52].

Au total, l’absence d’étude randomisée rend très difficile l’évaluation de l’efficacité de l’exsanguinotransfusion dans le paludisme grave.

En pratique, son utilisation n’est pas recommandée par la conférence de consensus consacrée au paludisme d’importation [63].

 Antimédiateurs

Le rôle des cytokines, essentiellement le TNF, dans la physiopathologie du paludisme grave, explique les tentatives d’utilisation d’anticorps monoclonaux anticytokines qui ont permis de raccourcir la durée de la fièvre, mais sans modification de la clairance parasitaire et de la mortalité [89].

TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE

Tout patient présentant un paludisme grave doit être hospitalisé en soins intensifs en raison du risque permanent de complication brutale mettant en jeu le pronostic vital et nécessitant la mise en oeuvre de techniques de réanimation.

Traitement des convulsions

Les convulsions sont contrôlées dans la plupart des cas par le diazépam (Valiumt) 10 mg intraveineux chez l’adulte, 0,15 mg/kg chez l’enfant, à renouveler éventuellement.Le phénobarbital (Gardénalt), moins actif, est cependant plusmaniable car moins dépresseur respiratoire. Il peut s’administrer par voie intramusculaire : 100 à 150 mg chez l’adulte, 1 mg/kg chez l’enfant. La prévention des convulsions chez l’enfant peut être obtenue par une injection unique de phénobarbital à la posologie de 3,5 mg/kg.

Autres mesures

Une oxygénothérapie est toujours utile comme lors de tout état infectieux sévère.

La ventilation artificielle est parfois indispensable : coma avec score de Glasgow inférieur ou égal à 8 ou score de Molyneux inférieur à 2, dépression respiratoire secondaire à l’utilisation d’anticonvulsivants.

Un remplissage vasculaire est pratiquement toujours indiqué, en raison de la constance de l’hypovolémie [70]. Il est réalisé sous surveillance hémodynamique de la pression veineuse centrale, ou mieux de la pression artérielle pulmonaire d’occlusion.

L’utilisation d’amines vasoactives est, en revanche, rarement utile en dehors des formes avec choc hyperkinétique avéré [69].

 L’épuration extrarénale, hémodialyse [77], hémofiltration continue [34], peut s’avérer indispensable en cas d’insuffisance rénale aiguë.La transfusion de concentrés érythrocytaires pour obtenir une concentration d’hémoglobine supérieure à 10 g/dL est fondamentale pour améliorer le transport d’oxygène.

THÉRAPEUTIQUES DISCUTÉES ET DANGEREUSES

Corticoïdes

Utilisés dans le but de diminuer l’oedème cérébral, ils sont actuellement abandonnés [63].En effet, ils ne diminuent pas la mortalité et sont responsables d’une augmentation significative des complications,

en particulier des pneumopathies et des hémorragies digestives [86].

Héparine et anti-inflammatoires non stéroïdiens

Chez l’animal, l’héparine réduit la parasitémie, la thrombopénie, les altérations de l’hémostase et la mortalité. Par ailleurs, les antiinflammatoires non stéroïdiens, bloquant les cyclo-oxygénases, diminuent la fréquence des complications dues au TNF. Chez l’homme, ces deux classes de médicaments ne modifient pas l’évolution du paludisme.

De la même façon, l’intérêt de l’héparine dans le traitement de la CIVD est de plus en plus contesté [95]. En revanche, une prévention de la maladie thromboembolique par l’héparine standard ou l’héparine de bas poids moléculaire est indispensable chez l’adulte [70].

Plasma frais congelé

Il est réservé, ainsi que l’antithrombine III, aux cas rares s’accompagnant d’une CIVD avérée.

Antibiothérapie systématique

Elle n’a jamais fait la preuve de son efficacité, malgré l’immunodépression profonde qui accompagne tout paludisme grave et qui est responsable de surinfections bactériennes 

 redoutables.

Il faut cependant insister sur la nécessité d’une asepsie rigoureuse dans tous les gestes de réanimation, et tout particulièrement chez le patient ventilé pour lequel le risque de pneumopathie nosocomiale est majeur [70].

Aspects cliniques du paludisme grave

d’importation

Si, en zone d’endémie, l’enfant entre 4 mois et 4 ans (entre la fin de l’immunité passive liée au passage transplacentaire d’anticorps maternels et le début de l’immunité active) est la cible principale du paludisme grave [95], en France métropolitaine tout sujet de retour d’une zone impaludée (touriste, coopérant, militaire) [3, 17, 23] est par définition un sujet non immun avec risque majeur de paludisme grave. À noter que les formes graves de paludisme sont très rares en France chez l’enfant [63].

En raison de l’absence de véritable immunité antipalustre, les personnes originaires de zone d’endémie mais vivant habituellement en France, ou dans toute zone indemne de paludisme, depuis de nombreuses années, doivent également être considérées comme des sujets non immuns après un séjour en zone endémique.

Le risque est majeur en l’absence de chimioprophylaxie, mais aussi si celle-ci est mal suivie ou inefficace. Ainsi, dans une étude réalisée chez des militaires français stationnés au Gabon, seuls 72 % des patients ayant présenté un accès palustre prenaient régulièrement la chimioprophylaxie réglementaire associant chloroquine et proguanil et des dosages plasmatiques ont permis de constater que 24 % des militaires exposés ne suivaient pas correctement leur chimioprophylaxie [60].

Cependant, même une chimioprophylaxie bien conduite ne garantit pas une protection absolue. En effet, il a été montré que 10 % des sujets métabolisent mal le proguanil et ont des taux non protecteurs de cycloguanil, son dérivé actif [60].

PHASE D’INSTALLATION

Contrairement à une idée trop largement répandue et contrairement à ce qui se passe chez l’enfant en zone d’endémie, le paludisme grave d’importation ne s’installe que très rarement de façon brutale [6, 70].

Il survient pratiquement toujours après une phase de primoinvasion qui peut survenir après le retour en zone non impaludée et qui dure de 5 à 10 jours avec hyperthermie, céphalées, myalgies, douleurs abdominales [70].

Si un traitement efficace n’est pas instauré, des signes de « préperniciosité », de très grande valeur diagnostique, peuvent apparaître : accentuation des céphalées, troubles du comportement, état pseudoébrieux, prostration, subictère conjonctival, tous signes qui doivent conduire à l’hospitalisation en urgence et à l’instauration d’un traitement spécifique par la quinine.

PHASE D’ÉTAT

Syndrome fébrile

Une hyperthermie supérieure à 38 °C est habituelle [70] ; une hyperthermie supérieure à 40 °C, considérée comme un élément de gravité, est en revanche moins fréquente, en particulier chez l’adulte [6]. L’absence d’hyperthermie, classique dans les formes dites « algides » s’accompagnant d’une hypotension artérielle, ne doit cependant pas faire récuser le diagnostic [94].

Troubles neurologiques

Troubles de la conscience

Bien que très fréquents, ils sont de profondeur très variable chez l’adulte, un état d’obnubilation, un coma vigil, un état délirant étant plus fréquents qu’un véritable coma [70]. En revanche, chez l’enfant, le coma est le plus souvent profond.

Autres signes neurologiques

Les convulsions, rares chez l’adulte, sont fréquentes chez l’enfant [6].

De la même façon, les crises de décérébration sont exceptionnelles et l’hypertension intracrânienne est rare chez l’adulte.

Des signes neurologiques variés, hémiplégie, aphasie motrice, nystagmus, syndrome méningé, syndrome cérébelleux, sont possibles. Dans les rares cas où un examen tomodensitométrique ou une imagerie par résonance magnétique ont pu être pratiqués, des foyers ischémiques ou des aspects de démyélinisation, de pathogénie discutée, sont décrits [35].

Troubles psychiques

Chez l’adulte, il n’est pas exceptionnel qu’ils soient isolés et en l’absence de syndrome fébrile, leur diagnostic peut être difficile [70].

Autres manifestations fréquentes

Elles traduisent l’atteinte polyviscérale et doivent être recherchées systématiquement.

Ictère

Bien que ne faisant pas partie des critères majeurs de gravité du paludisme, et souvent négligé dans les descriptions classiques, il est cependant quasi constant [6, 70]. En règle générale modéré, il peut se limiter à un simple subictère conjonctival. Il s’agit d’un ictère mixte par hémolyse et altération des fonctions de conjugaison hépatique et d’élimination biliaire. Il se traduit biologiquement par une élévation de la bilirubine libre et de la bilirubine conjuguée. La fonction hépatique est habituellement modérément perturbée avec baisse de la cholestérolémie [95].

Hypovolémie

Constante [70], parfois importante, elle est responsable d’une hypotension avec tachycardie. Elle est appréciée, en pratique, par la mesure de la pression veineuse centrale.

Manifestations pulmonaires

Cliniquement, elles se résument le plus souvent à un encombrement bronchique aspécifique. Une hypoxémie, avec PaO2 inférieure à 70 mmHg, est fréquente [70]. Une détresse respiratoire est en revanche rare, le plus souvent en rapport avec un syndrome d’inhalation bronchique, un oedème pulmonaire de type lésionnel

étant exceptionnellement révélateur d’un paludisme grave [ 5 ] .

Radiologiquement, un syndrome interstitiel avec lignes de Kerley, traduisant un oedème interstitiel infraclinique, est souvent constaté [70]. Cet oedème fait probablement intervenir une altération de perméabilité de la membrane alvéolocapillaire, de pathogénie discutée.

L’étude hémodynamique permet d’éliminer une défaillance cardiaque gauche [95]. L’existence fréquente d’une hypoprotidémie inférieure à 60 g/L peut être un facteur aggravant [5].

Rhabdomyolyse

Elle est quasi obligatoire avec élévation parfois considérable des créatines phosphokinases (CPK) plasmatiques, myoglobinémie et myoglobinurie [19, 38].

Perturbations biologiques

· Désordres hydroélectrolytiques

Une hyponatrémie est habituellement observée, le plus souvent par spoliation digestive, plus rarement par sécrétion inappropriée d’antidiuretic hormone (ADH).

La kaliémie est variable, souvent basse en l’absence d’insuffisance rénale aiguë [70].

Une hypophosphorémie inférieure à 0,7 mmol/L, parfois sévère, a été décrite [44]. Elle pourrait s’expliquer par les besoins accrus des hématies parasitées en glucose.

· Désordres acidobasiques

La lactatémie est élevée, parfois responsable d’une acidose lactique [40].

· Coagulation

Elle est en général peu perturbée, avec baisse modérée du taux de prothrombine [70]. Une thrombopénie souvent inférieure à 20 000/mm3 est, en revanche, quasi constante, son mécanisme, en l’absence de CIVD, étant de nature immunologique [71].

· Anémie

Elle est le plus souvent modérée. L’hyperleucocytose modérée est parfois remplacée par une leucopénie.

Manifestations plus rares

Insuffisance rénale aiguë

Une insuffisance rénale aiguë fonctionnelle cédant à la réhydratation est constante. Une insuffisance rénale aiguë organique oligoanurique est plus rare, bien que sa fréquence semble en progression [16, 71]. De type tubulo-interstitiel, elle est probablement multifactorielle, faisant intervenir : la cytoadhérence, l’état de choc, l’hémolyse, la CIVD et la rhabdomyolyse [53, 95]. Des lésions glomérulaires de nature immunologique, avec présence de complexes immuns dans les glomérules, sont fréquentes, mais leur rôle dans le développement d’une insuffisance rénale aiguë apparaît mineur.

Hypoglycémie

Elle est rare chez l’adulte [45], souvent remplacée par une hyperglycémie. Elle doit faire rechercher une exceptionnelle insuffisance hépatique aiguë. En revanche, elle serait fréquente chez l’enfant.

Anémie grave

L’anémie est constante mais rarement importante.Elle a cependant tendance à s’aggraver durant l’évolution, du fait de l’hémolyse persistante et de la fragilisation des hématies [70]. Une anémie grave avec état de choc et insuffisance rénale aiguë doit faire rechercher une hémolyse aiguë intravasculaire, réalisant la classique fièvre bilieuse hémoglobinurique qui n’est pas à proprement parler une forme clinique de paludisme grave mais une réaction de type immunoallergique chez des sujets prenant une prophylaxie irrégulière par la quinine [95] et chez lesquels la quinine est formellement contre-indiquée. Des hémolyses aiguës ont également été décrites avec l’halofantrine [84].

Coagulation intravasculaire disséminée

Bien qu’exceptionnelle, sa réalité au cours du paludisme grave de l’adulte ne peut être contestée [56]. Critère de paludisme grave [95], elle est souvent associée à un oedème pulmonaire ou à une insuffisance rénale aiguë dont elle est probablement un des facteurs étiopathogéniques.

États de choc

Si une hypotension artérielle est fréquente, un véritable état de choc définissant la classique forme algide de l’accès pernicieux palustre est rare [70]. Dans ce cas, l’étude hémodynamique montre, soit un choc de type hypovolémique (baisse du débit cardiaque, élévation des résistances périphériques), soit un choc de type hyperkinétique (élévation du débit cardiaque, baisse des résistances périphériques).

Le type de profil hyperkinétique observé est similaire à celui rencontré au cours du choc septique bactérien avec, au niveau cérébral, une consommation d’oxygène normale ou basse et ceci indépendamment du transport de l’oxygène [69]. La pathogénie discutée de ces états de choc fait intervenir l’hypovolémie, la surinfection bactérienne ou l’action propre de toxines plasmodiales [7].

Critères de paludisme grave

Classiquement, l’accès pernicieux palustre se définit depuis Alphonse Laveran comme une « forme suraiguë de paludisme à P. falciparum susceptible de tuer rapidement le malade en 36-72 heures si un traitement spécifique n’est pas rapidement et correctement institué ». Les auteurs anglo-saxons ont longtemps utilisé le terme de cerebral malaria ou neuropaludisme qui, pour les auteurs français, n’était en fait qu’une forme clinique de l’accès pernicieux. À ces deux appellations, il faut aujourd’hui préférer celle de paludisme grave [95], véritable syndrome de dysfonction multiviscérale (SDMV) pouvant conduire au décès malgré un traitement étiologique bien conduit.

CRITÈRES MAJEURS DE PALUDISME GRAVE SELON L’ORGANISATION MONDIALE DE LA SANTÉ

Le paludisme grave se définit par la présence de formes asexuées de P. falciparum dans le sang et un ou plusieurs des dix critères majeurs suivants.

– Un neuropaludisme ou cerebral malaria (tableau I) : chez l’adulte, la profondeur du coma est appréciée par le score de Glasgow qui varie entre 15 et 3, un score inférieur ou égal à 8 (coma vrai) définissant le neuropaludisme [86]. Chez l’enfant incapable de parler, on utilise un score spécifique, ou score de Molyneux, qui varie entre 5 et 0, le neuropaludisme étant affirmé par un score inférieur à 2 [57].

– Une anémie sévère : anémie normocytaire avec hématocrite inférieur à 15 %, ou concentration d’hémoglobine inférieure à 5 g/dL et parasitémie supérieure à 10 000/ mL.

– Une insuffisance rénale : débit urinaire inférieur à 400 mL/24 h chez l’adulte ou 12 mL/kg/24 h chez l’enfant, qui ne s’améliore pas après réhydratation, associé à une créatininémie supérieure à 265 μmol/L (> 30 mg/L).

– Un oedème pulmonaire ou un syndrome de détresse respiratoire aiguë de l’adulte (SDRA).

– Une hypoglycémie : glycémie inférieure à 2,2 mmol/L (< 0,4 g/L).

– Un collapsus circulatoire ou état de choc : hypotension (pression artérielle systolique < 50 mmHg chez l’enfant âgé de 1 à 5 ans ou < 70 mmHg chez l’adulte), avec peau froide, ou différence thermique entre les températures centrale et cutanée supérieure à 10 °C.

– Des saignements spontanés des gencives, du nez, du tube digestif et/ou une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) biologique.

– Des convulsions généralisées répétées : plus de deux en 24 heures malgré la réfrigération.

– Une acidémie : avec pH inférieur à 7,25 et/ou une acidose métabolique définie par une concentration de bicarbonates plasmatiques inférieure à 15 mmol/L.

– Une hémoglobinurie macroscopique : à distinguer d’une hémoglobinurie secondaire à la prise de médicaments antimalariques oxydants chez des patients avec déficit enzymatique érythrocytaire, déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G-6-PD) en particulier, ou d’une fièvre bilieuse hémoglobinurique.

Ces critères établis en zone d’endémie palustre n’ont pas été validés sur des populations non immunes et n’ont pas tous la même pertinence [33].

Ceux traduisant une dysfonction d’organe (coma, acidose, état de choc, oedème pulmonaire, insuffisance rénale aiguë) sont plus pertinents que ceux traduisant surtout l’importance de la parasitémie.

CRITÈRES MINEURS

Un trouble de la conscience avec un score de Glasgow supérieur à 8 chez l’adulte, ou score de Molyneux supérieur ou égal à 2 chez l’enfant (coma vigil), une hyperparasitémie supérieure à 5 %, un ictère détecté cliniquement ou défini biologiquement par une bilirubinémie supérieure à 50 μmol/L (30 mg/L), une fièvre avec température rectale supérieure à 40 °C, sont des critères dont la présence ne permet pas de porter un diagnostic de paludisme grave stricto sensu, mais qui sont toujours synonymes de gravité.

En pratique, ces critères mineurs impliquent la mise en oeuvre immédiate d’un traitement étiologique.

En particulier, tout patient présentant un accès palustre avec altération de la conscience et/ou tout autre signe de dysfonction cérébrale (troubles déficitaires, troubles psychiques...) doit être considéré comme un neuropaludisme et hospitalisé en milieu de réanimation [95].

Physiopathologie

La théorie classique de Maegraith [47], élaborée dans les années 1950, qui assimilait le neuropaludisme à un oedème cérébral de nature vasogénique par altération de la barrière hématoencéphalique, est aujourd’hui abandonnée [46].

Actuellement, la physiopathologie du paludisme grave reste encore très mal connue [22], deux théories pouvant schématiquement être retenues : la théorie mécanique et la théorie humorale (fig 2).

THÉORIE MÉCANIQUE : SÉQUESTRATION DES HÉMATIES PARASITÉES

La séquestration des hématies parasitées est connue depuis 1894, soit 18 ans après la découverte de l’agent pathogène du paludisme par Laveran. Elle est essentiellement intracérébrale, mais retrouvée dans la plupart des organes [22].

Mécanismes de la séquestration Phénomène de cytoadhérence

L’adhérence spécifique des globules rouges infectés sur des cultures de cellules d’endothélium vasculaire humain et sur des cellules de lignées de mélanome amélanique porteurs de récepteurs CD32 est connue depuis une dizaine d’années. Cette cytoadhérence qui a lieu surtout, mais pas exclusivement, dans les capillaires et les veinules postcapillaires cérébrales se fait par l’intermédiaire des knobs, protubérances électrodenses visualisées en microscopie électronique à la surface de la membrane des hématies parasitées, en regard de la zone de contact avec la cellule endothéliale [22, 51].

Au niveau moléculaire, la cytoadhérence fait intervenir des ligands d’origines parasitaire et érythocytaire et des récepteurs endothéliaux [78].Parmi les ligands parasitaires présents dans les knobs, la P. falciparum erythrocyte membrane protein-1 (PfEMP-1), protéine de haut poids moléculaire, est une des molécules les mieux connues [78]. Le principal ligand d’origine érythrocytaire est une glycoprotéine de surface, la bande 3 [78].Les récepteurs endothéliaux sont constitués de molécules de cytoadhérence présentes à la surface de l’endothélium vasculaire, en particulier au niveau des capillaires cérébraux.Bien qu’elle fut la première molécule incriminée, la thrombospondine, constituant plaquettaire de nature glycoprotéique, ne semble pas jouer de rôle dans le phénomène de cytoadhérence [78]. Le récepteur CD36, glycoprotéine de surface, semble en revanche impliqué [62].

L’intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) et la vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1), deux protéines apparentées aux immunoglobulines (Ig), semblent également intervenir comme récepteurs endothéliaux [61, 78], de même que l’E-sélectine ou l’endothelial leukocyte adhesion molecule (ELAM-1) [61].

Le rôle du phénomène de cytoadhérence dans le paludisme grave doit être discuté. Les études qui ont comparé les capacités de cytoadhérence de souches plasmodiales provenant de patients ayant présenté un paludisme grave et de patients ayant présenté un accès palustre simple n’ont montré aucune différence [49]. Par ailleurs, l’extrême variabilité de la cytoadhérence d’une souche à l’autre rend très difficile l’interprétation des résultats obtenus in vitro [66, 67].

Formation de rosettes

In vitro, les hématies saines peuvent se fixer sur les hématies parasitées formant des rosettes [4]. Les ligands de l’hématie parasitée seraient des polypeptides d’origine parasitaire, les rosettines, communs pour certains avec ceux de la cytoadhérence [83].

Ce phénomène a été retrouvé au cours du paludisme humain [4] et plusieurs études ont pu mettre en évidence une corrélation entre gravité neurologique et formation de rosettes in vitro [81].

Le rôle des rosettes dans la pathogénie du neuropaludisme reste cependant mal connu. Elles participeraient à la séquestration des hématies, faciliteraient la cytoadhérence et protégeraient les hématies parasitées de la phagocytose [31].

Rôle de la séquestration des hématies parasitées dans le paludisme grave

Qu’elle soit secondaire à la cytoadhérence et/ou à la formation de rosettes, la séquestration d’hématies parasitées dans la microcirculation cérébrale pourrait expliquer le neuropaludisme par l’hypoxie tissulaire qui en résulterait.

Les études concernant le métabolisme cérébral sont en effet en faveur d’un mécanisme hypoxique [87].

Par ailleurs, bien que l’oedème cérébral soit exceptionnel au cours du neuropaludisme, une hypertension intracrânienne est souvent rencontrée, en particulier chez l’enfant [59]. En revanche, chez l’adulte, une hypertension intracrânienne serait moins fréquente, 21 % des cas dans une étude de Warrell et al [85] réalisée chez 157 adultes thaï. Cette hypertension intracrânienne, en l’absence d’oedème cérébral et d’hydrocéphalie, serait secondaire à la séquestration des hématies parasitées avec élévation du volume sanguin cérébral [59].

Si le rôle de l’hypoxie cérébrale dans le neuropaludisme semble indiscutable, celui de la séquestration apparaît plus incertain. En effet, l’hyperproduction de lactates et la baisse de la consommation cérébrale d’oxygène s’accompagnent d’un maintien du débit sanguin cérébral avec une différence artérioveineuse de la concentration en oxygène normale [87].

La séquestration d’hématies parasitées a également été retrouvée dans d’autres organes que le cerveau. Une étude réalisée chez trois patients décédés de paludisme grave a permis de retrouver, au niveau pulmonaire, des hématies parasitées adhérant à la paroi capillaire par l’intermédiaire de knobs. Ces hématies parasitées voisinaient avec des aspects d’oedème alvéolaire et interstitiel et des altérations de la paroi alvéolocapillaire [13].

Une importante séquestration d’hématies parasitées a également été retrouvée dans le muscle squelettique de singes Aotus infectés par P. falciparum [54], pouvant expliquer la fréquence et l’importance de la rhabdomyolyse au cours du paludisme humain [53].

MÉCANISMES HUMORAUX DU PALUDISME GRAVE

Cellules immunocompétentes [26]

Le rôle des lymphocytes T dans la réponse humorale antimalarique est connu depuis longtemps [18]. Grau et al [26, 28] ont montré, sur un modèle murin de paludisme cérébral à P. berghei ANKA, que la présence de lymphocytes de phénotype CD4+ est nécessaire alors que l’absence de lymphocytes CD8+ n’a aucun effet protecteur. Les macrophages circulants, présents en grande quantité au niveau des lésions neurovasculaires ainsi que dans les organes lymphoïdes, joueraient également un rôle fondamental dans la survenue du paludisme grave [26].

Cytokines

Les études récentes ont tenté de préciser le rôle des cytokines, médiateurs de l’inflammation, produites par les cellules immunocompétentes.

En 1986, Scuderi et al [74] furent les premiers à constater une élévation des taux circulants de tumor necrosis factor (TNF) a au cours du paludisme à P. falciparum et à P. vivax. Dans une étude réalisée au Malawi chez 65 enfants avec paludisme grave, Grau et al [28] ont constaté que les taux circulants de TNF étaient significativement plus élevés chez les enfants qui allaient décéder que chez ceux qui survivaient. Dans une étude portant sur 178 enfants, réalisée en Gambie, Kwiatkowski et al [43] ont noté que les taux circulants de TNF étaient deux fois plus élevés dans le neuropaludisme d’évolution favorable que lors d’un accès palustre simple et 10 fois plus élevés en cas de neuropaludisme d’évolution mortelle. Par la suite, les différentes études publiées chez l’enfant africain [58, 76] et chez l’adulte non immun [37] ont confirmé le rôle prédictif du TNF au cours du paludisme grave ainsi que celui d’autres cytokines : l’interleukine (IL)1 [43], l’interféron c [43], l’IL2 [43], les récepteurs solubles du TNF [36] et l’IL6 [37, 58].

La sécrétion de TNF, cytokine pyrogène essentiellement produite par les macrophages activés, serait secondaire à la rupture paroxystique des schizontes mûrs lors de la libération de mérozoïtes, expliquant ainsi les importantes variations des taux circulants de cette cytokine [42]. L’on pense actuellement que c’est la sécrétion de toxines plasmodiales [41, 73] qui activerait certaines cellules hôtes, en particulier celles de la lignée monocytaire, avec libération en cascade de diverses cytokines. Ces toxines, insensibles à un traitement par protéases, sont de type antigénique car neutralisées par des anticorps spécifiques. L’élément essentiel de ces toxines serait de type lipidoglycane. Pour Schofield et al [73], il s’agirait du glycosylphosphatidyl- inositol qui sert d’ancrage à plusieurs antigènes de surface du mérozoïte.

Cette théorie « toxinique » permettant de comprendre certains aspects cliniques du paludisme grave, proches de ceux décrits lors des états infectieux sévères d’origine bactérienne, est en fait une théorie ancienne déjà défendue par Maegraith et al [48] et reprise par Clark et al [7, 12].

La sécrétion de cytokines pourrait également être secondaire à la présence d’une endotoxine bactérienne circulante qui a pu être mise en évidence au cours de formes graves de paludisme [82] et qui expliquerait les similitudes entre le paludisme grave de l’adulte et le choc endotoxinique bactérien [7]. Cette présence d’endotoxine [1] pourrait être secondaire à une surinfection par bacilles à Gram négatif, fréquente au cours du paludisme grave en raison de l’importante immunodépression que celui-ci entraîne [92]. Elle pourrait aussi être secondaire à une ischémie splanchnique avec translocation bactérienne à partir du tube digestif, l’ischémie splanchnique pouvant être due à la séquestration d’hématies parasitées [95].Le rôle des cytokines dans la pathogénie du paludisme grave, comme dans les autres états septiques sévères, reste à déterminer de façon précise. Les cytokines pyrogènes, le TNF en particulier, expliqueraient l’hyperthermie palustre et son caractère parfoisparoxystique, rythmé par les ruptures synchrones de schizontes [42].

 À faible dose, les cytokines auraient un rôle protecteur, le TNFinhibant la croissance plasmodiale intraérythrocytaire [42].

À forte dose, en revanche, elles seraient responsables des formes graves de paludisme. Le TNF, dont les taux circulants sont corrélés aux symptômes de paludisme grave et non pas au seul neuropaludisme [76], possède une large gamme d’activités biologiques, en particulier sur la cellule endothéliale vasculaire, pouvant expliquer les troubles de la conscience [8] mais aussi la plupart des symptômes observés au cours du paludisme grave comme l’hypoglycémie très fréquente chez l’enfant [43], et la rhabdomyolyse qui serait due à une action myotoxique directe [19].

Le TNF a également la propriété d’augmenter l’expression de certaines molécules de cytoadhérence comme l’ICAM-1, favorisant la cytoadhérence des hématies parasitées [26, 28] et faisant le lien entre théorie mécanique et théorie immunitaire.

Le rôle des autres cytokines est beaucoup moins bien connu. L’IL6 est probablement un médiateur clé de l’hypergammaglobulinémie malarique [27] ; elle pourrait ainsi être impliquée dans lesmanifestations chroniques du paludisme liées à la production de complexes immuns comme les glomérulonéphrites.

En revanche, son rôle dans le paludisme grave est inconnu. Les récepteurs solubles de l’IL2, en fixant l’IL2, diminueraient la stimulation des lymphocytes CD4+ et favoriseraient l’immunodépression qui caractérise le paludisme grave [39].

Monoxyde d’azote (NO) dans le paludisme grave

Le TNF stimule la sécrétion de NO par la cellule endothéliale et le muscle lisse [10]. En revanche, il n’a aucune action sur la production neuronale de NO [10].

Le rôle du TNF dans la production de NO a conduit Clark et al [10, 11] à formuler l’hypothèse que le NO serait un des médiateurs essentiels impliqués dans la paludisme grave. Son action vasodilatatrice, par l’intermédiaire de la guanidylcyclase, pourrait être responsable de l’hypotension artérielle [10] caractéristique des formes dites « algides », dont la pathogénie serait ainsi proche de celle du choc septique. Les troubles de la conscience seraient également secondaires au NO périphérique qui, par son action vasodilatatrice, augmenterait la pression intracrânienne [24] et par sa diffusion à travers la barrière hématoencéphalique, se comporterait comme un faux neurotransmetteur au niveau neuronal central [10].

Cette hypothèse séduisante n’a pas été confirmée expérimentalement, l’injection d’inhibiteurs de la production de NO, même par voie intracérébrale, n’ayant pas d’effet sur la mortalité [68].

Radicaux libres

Ils sont sécrétés en grande quantité dans les états septiques graves, surtout par les leucocytes activés sous l’influence du TNF [9]. Au cours du paludisme grave, une élévation de la malonyldialdéhyde dans le liquide céphalorachidien a pu être observée [15]. Une diminution significative de la durée du coma au cours du neuropaludisme de l’enfant a été obtenue par adjonction de chélateurs du fer dont on sait qu’il joue un rôle important dans la synthèse des radicaux libres [25].

Les radicaux libres pourraient être impliqués dans la pathogénie du neuropaludisme et de l’oedème pulmonaire de type lésionnel observé au cours du paludisme grave.

Optimisation thérapeutique secondaire (premières 24 heures):traitements du sepsis sévère

Corticoïdes

Au cours du choc septique, il existe une insuffisance surrénalienne le plus souvent relative (incidence de 6 à 75 %) dont le mécanisme physiopathologique n’est pas univoque.

 Cet étatsemble se compliquer d’une résistance périphérique aux corticostéroïdes.

Il a également été montré qu’une synergie d’action existe entre les corticoïdes et les amines vasoconstrictrices, les corticoïdes potentialisant les effets hémodynamiques des catécholamines.

Au cours du choc septique, la réponse vasculaire aux catécholamines endogènes est diminuée alors que leur concentration sérique est élevée.

Une désensibilisation des récepteurs a et b,

une production excessive de monoxyde d’azote ainsi qu’une hyperperméabilité capillaire pourraient en être la cause. Il a été montré expérimentalement que les corticostéroïdes augmentaient le nombre d’adrénorécepteurs a et b, et restauraient leur sensibilité aux catécholamines.

Ainsi, l’administration de corticoïdes est recommandée au cours du choc septique requérant un traitement par catécholamines [5, 6] (Tableau 2).

L’amélioration hémodynamique semble plus le fait d’un effet vasculaire que d’un effet modulateur de la réponse inflammatoire, quoique cet effet ait été par ailleurs démontré. La prescription de corticoïdes doit se faire, sauf urgence absolue (purpura fulminans), après avoir réalisé (mais sans en attendre les résultats) un prélèvement pour dosage dela cortisolémie juste avant et 1 heure après un test au Synacthène ® (test de stimulation par 250 μg d’adrenocorticotrophic hormone [ACTH]). Il a été montré qu’une augmentation de la cortisolémie supérieure à 9 μg dl–1 après le test de stimulation à l’ACTH permet d’identifier les patients (dits répondeurs) qui survivront à un choc septique. [17] La dose d’hémisuccinate d’hydrocortisone actuellement recommandée est de 50 mg toutes les 6 heures. [5, 6] La durée de traitement est de 5 jours ou plus. Les patients souffrant d’un état de choc réfractaire associé à une insuffisance surrénalienne doivent bénéficier d’une supplémentation en fludrocortisone à la dose [5] de 50 μg j–1. De telles mesures appliquées récemment dans l’essai clinique Ger- Inf 05 d’Annane et al. [5] ont permis d’enregistrer une réduction absolue de la mortalité à 28 jours de 10 % chez des patients non répondeurs au test à l’ACTH et présentant un choc septique réfractaire aux catécholamines.

Modulateurs de la coagulation : utilisation de la protéine C activée

Au cours du sepsis sévère, la présence d’éléments membranaires bactériens est responsable de l’activation et de la libération de médiateurs de l’inflammation. Alors qu’une corrélation entre la gravité de l’état infectieux et l’activation de la coagulation est connue depuis plus de 35 ans [18], l’interaction entre inflammation et coagulation a été mise en évidence plus récemment. [19]

Plusieurs études ont démontré que le système de coagulation est activé par les médiateurs inflammatoires, eux-mêmes activés par le système de coagulation. [20]

L’endothélium est fortement impliqué dans ce processus, passant d’un état

normalement anticoagulant et profibrinolytique à un état procoagulant

et antifibrinolytique sous l’action des médiateurs de l’inflammation ou de l’endotoxine. [21] Ces derniers sont responsables de l’augmentation du facteur tissulaire (FT) d’origine monocytaire et endothéliale, acteur principal du déclenchement de la coagulation (Fig. 2). [22] L’activation rapide et excessive de la coagulation est responsable de la formation de dépôts de fibrine dans la microcirculation provoquant l’apparition de zones focales d’hypoperfusion, de nécrose tissulaire et au final du développement du syndrome de défaillance multiviscérale. [23]L’inhibiteur naturel du FT (tissue factor pathway inhibitor, TFPI) synthétisé par l’endothélium, l’antithrombine (AT) et la protéine C (PC), synthétisées par le foie et interagissant avec l’endothélium, jouent un rôle central dans la modulation de la coagulation.

Les médiateurs de l’inflammation et l’endotoxine sont responsables d’une diminution de l’expression du récepteur endothélial de la PC et de la thrombomoduline, et donc d’une diminution de l’activation de la PC et de son rôle de modulateur. [24]

L’AT a été la première molécule dont le bénéfice a été évalué au cours du sepsis. Les résultats d’une large étude clinique de phase III internationale randomisée (KyberSept Trial) évaluant l’AT en double aveugle versus placebo incluant 2 341 patients présentant un sepsis sévère n’ont pas montré de réduction de la mortalité à 28 jours : 38,9 % sous AT versus 38,7 % sous placebo. De plus, il existait un risque hémorragique majeur associé de 10 % sous AT versus 5,7 % sous placebo (p < 0,001). [25] Il est important de noter qu’une analyse post hoc montrait que les patients traités par AT mais n’ayant pas reçu d’héparine en traitement concomitant présentaient une diminution significative de mortalité au 90e jour (AT : 44,9 %,placebo 52,5 %, p = 0,03). Ces résultats suggèrent que l’héparine circulante ait pu modifier la liaison AT-endothélium, liaison nécessaire aux effets thérapeutiques de la molécule. En l’état de nos connaissances, l’AT ne peut pas être recommandée actuellement dans le traitement du sepsis sévère.

Les mêmes conclusions ont été obtenues avec l’utilisation du TFPI. Une large étude de phase III multicentrique, internationale,randomisée en double aveugle contre placebo (OPTIMIST Trial), évaluant le TFPI recombiné (rTFPI) chez les patients ayant un sepsis sévère, n’a pas montré de réduction significative de la mortalité à 28 jours. [26] La mortalité au 28e jour était de 33,9 % dans le groupe traité contre 34,2 % dans le groupe placebo. En conclusion, le rTFPI ne peut pas être recommandé actuellement dans le traitement du sepsis sévère.

En revanche, l’utilisation de la PC activée humaine recombinée (rhAPC) ou drotrécogine alpha (Xigris®) a donné des résultats positifs dans le traitement du sepsis sévère (PROWESS Trial), marqués par une réduction significative de la mortalité. [27] Son mode d’action est rappelé dans la Figure 2. Les nombres de patients décédés à 28 jours étaient de 259 sur 840 (30,8 %) dans le groupe placebo et de 210 sur 850 (24,7 %) dans le groupe traité par rhAPC, soit une réduction absolue de 6,1 % et relative de 19,4 % de la mortalité (p = 0,005 avec ou sans stratification).

Le bénéfice observé était homogène selon les différents sousgroupes considérés, et en particulier selon le score de gravité APACHE II, le nombre de défaillances d’organe associées, l’âge, le sexe, le déficit en PC associé ou le site et le type d’infection à l’origine du sepsis sévère.

Ce bénéfice était obtenu avec une réduction significative des durées de ventilation mécanique et de traitement vasoactif mais sans nette diminution des durées de séjour en réanimation et à l’hôpital.Du premier au septième jour de traitement, les taux de D-dimères (marqueurs de l’activation de la coagulation) et d’interleukine 6 (marqueurs de l’inflammation) étaient significativement diminués.

L’incidence des accidents hémorragiques graves à 28 jours était augmentée de manière non significative sous rhAPC (3,5 % dans le groupe rhAPC versus 2,0 % dans le groupe placebo, p = 0,06). L’index de qualité de vie des survivants à 28 jours était comparable entre les deux groupes alors même que les patients sous drotrécogine alpha activée étaient significativement plus graves à l’inclusion. Ainsi, une autorisation de mise sur le marché a été délivrée pour la première fois en Europe pour une nouvelle molécule dans l’indication du traitement du sepsis sévère en réanimation.

Les posologies recommandées sont de 24 μg kg–1 h–1 en perfusion intraveineuse continue pendant une durée totale de 96 heures.

Les événements hémorragiques des études de phase IIIb menées depuis PROWESS (ENHANCE et ADDRESS) restent rares :

0,3 % d’accidents vasculaires cérébraux hémorragiques (contre 0,2 % dans le groupe traité par le placebo, p = 0,72), et 2,4 % d’accidents hémorragiques majeurs (contre 1,1 % dans le groupe traité par le placebo, p = 0,01) dans l’étude ADDRESS. [28]

Ces événements doivent, en dépit de leur rareté, rester présents à l’esprit des médecins pour qu’ils puissent juger au mieux du bénéfice et du risque pris lors de l’utilisation de cette molécule dans le contexte périopératoire, d’autant que les patients en sepsis sévère présentent une coagulopathie et que le suivi de cette coagulopathie est rendu délicat lors du traitement par le Xigris®.

On rappellera ici l’intérêt de la mesure du taux de prothrombine (TP) ou de l’international normalized ratio (INR), sur lesquels la protéine C activée a des effets mineurs, pour suivre la coagulopathie liée au sepsis, et l’intérêt du temps de céphaline activé (TCA) pour suivre l’effet de la protéine C qui, elle, influe sur la mesure de ce paramètre en l’allongeant. Si les tests successifs d’hémostase indiquent un état de coagulopathie non contrôlé ou en voie d’aggravation, augmentant significativement le risque hémorragique, les bénéfices de la poursuite de la perfusion doivent être évalués au regard du risque potentiel accru d’hémorragie pour ce patient.

Le Xigris® fait encore l’objet d’une courbe d’apprentissage, celle-ci n’étant pas sans effet sur l’impact thérapeutique de la molécule. Dans une publication récente, nous avons pu montrer que lorsque les premiers patients (n = 4) de chaque centre de l’étude PROWESS étaient éliminés, l’analyse des résultats démontrait un effet plus large du Xigris® sur la mortalité avec une réduction absolue de celle-ci de 8,3 %. [29]

L’utilisation de la rhAPC est recommandée en France chez les patients à haut risque de mortalité (présence d’au moins deux défaillances viscérales liées à l’infection depuis 48 heures maximum, ou d’un choc septique et d’une défaillance viscérale telle que le syndrome de détresse respiratoire aiguë ou l’insuffisance rénale aiguë pour ne citer que les plus fréquentes) et n’ayant pas d’hémorragie active ni de risque hémorragique élevé (Tableau 2). [6, 27] Si un geste invasif ou chirurgical doit être réalisé, la perfusion doit être arrêtée 2 heures avant et reprise6 heures (geste peu invasif) à 12 heures (geste invasif majeur ou chirurgical) après, selon les difficultés des procédures. L’existence d’un saignement inhabituel ou abondant, d’une numération plaquettaire < 50 000 mm–3 doivent conduire à discuter l’interruption thérapeutique et sa durée en fonction du jugement clinique. L’utilisation d’héparine à doses préventives ne contre-indique pas l’utilisation du Xigris®.

Utilisation des référentiels de soins en réanimation

Ces référentiels concernent aujourd’hui différents aspects de la prise en charge thérapeutique du patient de réanimation : sédation, ventilation, contrôle de la glycémie, épuration extrarénale, traitement de l’acidose, prophylaxie de la thrombose veineuse et de l’ulcère.

Quoique n’ayant pas été obtenus strictement chez des patients de réanimation en sepsis sévère, des résultats notables en termes de réduction de mortalité ont pu être observés pour certains de ces référentiels au cours d’essais randomisés, chez des patients de réanimation en général, notamment pour le contrôle strict de la glycémie [30] à moins de 8,3 mmol l–1 ou 1,50 g l–1 et pour l’utilisation d’une stratégie de ventilation protectrice, avec une pression de plateau inférieure ou égale à 30 cmH2O chez les patients ventilés mécaniquement (Tableau 2). [31]

Conclusion

Quelques études récentes construites sur une méthodologie,rigoureuse, et testant l’efficacité de traitements spécifiques à la,prise en charge de la physiopathologie du sepsis sévère, ont,permis d’améliorer significativement son pronostic. [4, 5, 27]La prise en charge globale étiologique et symptomatique avec,,en particulier, une utilisation appropriée d’une antibiothérapie précoce et adaptée [11], ainsi qu’une réanimation volémique initiale précoce, rapide et dirigée par l’utilisation d’un paramètre global d’oxygénation d’obtention aisée tel que la SvcO2 [4], restent à l’évidence les éléments essentiels de la prise en charge initiale (moins de 6 h) et permettent une réduction absolue de la mortalité à 28 jours de 16 %. Ces éléments ont été rappelés récemment dans la conférence française de consensus sur la prise en charge hémodynamique du choc septique (Fig. 3, 4).

D’autres approches plus spécifiques (en moins de 24 h) telles que l’utilisation de la rhAPC (réduction absolue de la mortalité à 28 j de 6,1 %) chez les patients ayant au moins deux défaillances d’organe [27], ou l’utilisation des corticoïdes [5] chez les patients présentant une insuffisance surrénalienne relative (réduction absolue de la mortalité à 28 j de 10 %) ont également contribué à modifier la survie des patients en sepsis sévère.

L’application de bonnes pratiques cliniques pour la prise en charge générale des patients de réanimation, telle que le contrôle du volume courant en ventilation mécanique ou un contrôle plus strict de la glycémie [30, 31], pourra certainement également contribuer à l’amélioration générale du pronostic des patients en sepsis sévère.

La mise en application et la mise en commun de ces différentes stratégies (Tableau 2) peuvent laisser penser que l’objectif de la SSC d’une réduction absolue de 25 % de la mortalité du sepsis sévère au cours des cinq prochaines années est réalisable. Ce but, quoique ambitieux, ne semble pas totalement irréaliste lorsque le cumul des réductions absolues de mortalité des essais précédemment cités est envisagé. La réduction de la mortalité de l’infarctus du myocarde de 30 % au début des années 1970 à moins de 10 % à la fin des années 1990 peut, de ce point de vue, servir d’exemple. Comme pour la prise en charge de l’infarctus du myocarde, l’application des recommandations de la SSC devra être associée à une reconsidération de l’organisation hospitalière de la filière « sepsis », en assurant notamment la précocité de la prise en charge, mais aussi l’organisation générale des soins dans différents secteurs préhospitaliers ou hospitaliers, qu’il s’agisse des secteurs d’hébergement, de l’urgence ou de la réanimation, et aussi la gestion et la prise en compte des risques infectieux intrahospitaliers.

Nouveaux traitements du sepsis sévère

B. Vallet, E. Wiel, G. Lebuffe

La mortalité du sepsis sévère (défini comme une dysfonction ou hypoperfusion d’organe induite par une infection) et du choc septique (hypotension artérielle réfractaire au remplissage, associée à une dysfonction ou hypoperfusion d’organe) en réanimation reste élevée (de l’ordre de 45 %), alors qu’une augmentation de leur incidence (par augmentation du dépistage) est attendue dans les 25 prochaines années. Une baisse significative de mortalité a cependant pu être enregistrée récemment au cours de plusieurs essais thérapeutiques isolés basés sur un monitorage tourné vers la prise en charge globale de l’oxygénation tissulaire ou utilisant de nouvelles voies thérapeutiques. Elles concernent principalement :l’utilisation des corticoïdes à doses modérées ; la modulation de l’activation de la coagulation par la protéine C activée ; la mise en place systématique de référentiels de soins en réanimation. Comme pour l’infarctus du myocarde, la combinaison de ces nouvelles mesures thérapeutiques doit se faire dans un contexte global d’optimisation précoce et rapide (de 6 à 24 heures). Ce nouveau schéma de prise en charge devrait garantir à l’avenir une baisse importante de la mortalité et de la morbidité du sepsis (réduction attendue de 25 % au cours des 5 à 10 prochaines années).

Mots clés : Sepsis ; Oxygénation tissulaire ; Protéine C activée ; Corticoïdes ; Référentiels

Introduction

Une étude récente laisse penser à une augmentation de l’incidence du sepsis sévère dans les 25 prochaines années, notamment par amélioration du dépistage.[1]

 Le « sepsis sévère » (ou sepsis grave) est défini commeune dysfonction ouhypoperfusion d’un organe induite par une infection ; le « choc septique » est défini par une hypotension artérielle, réfractaire au remplissage, associée à une dysfonction ou hypoperfusion d’organes (Tableau 1). [2]

La mortalité du choc septique est supérieure à celle du sepsis sévère : l’hypotension artérielle réfractaire apparaît comme un événement cardinal dans l’aggravation du tableau clinique. Le cadre nosologique global retenu aujourd’hui est néanmoins celui de « sepsis sévère » pour l’ensemble des dysfonctions d’organes, qu’elles soient cardiocirculatoire, responsable de l’hypotension, respiratoire, rénale, hématologique, neurologique, ou hépatique.

Au début du XXIe siècle, la mortalité du sepsis sévère reste élevée dans la plupart des réanimations [1-3], en particulier françaises [3], de l’ordre de 40 %. Très récemment, une baisse de cette mortalité a cependant pu être enregistrée au décours de la mise en place d’essais thérapeutiques isolés comportantune approche innovante de la prise en charge thérapeutique. [4, 5] L’administration précoce de traitements appropriés à la physiopathologie du sepsis sévère dans les premières heures (des 6 aux 24 premières heures) semble un élémentclé du pronostic. Le concept global de protection de la perfusion et de l’oxygénation des organes est accepté comme capital. [4] Ce contexte d’urgence et de protection de la viabilité tissulaire rappelle clairement celui de l’infarctus du myocarde ou de l’accident vasculaire cérébral. De même, le souhait de cumuler et de coordonner les différentes nouvelles approches thérapeutiques dans un même effort de protection rappelle la mise en route des recommandations pour la prise en charge de l’infarctus du myocarde à la fin des années 1960.

Un groupe international d’experts de onze sociétés savantes médicales a ainsi colligé, sur la base des publications obtenues à partir d’études de haute qualité scientifique, des recommandations ayant pour but d’aider les praticiens à améliorer les chances de survie de leurs patients atteints de sepsis sévère ou de choc septique. Ces recommandations s’intègrent dans un projet international intitulé Surviving Sepsis Campaign (SSC), sous l’égide de l’European Society of Intensive Care Medicine (ESICM), la Society of Critical Care Medicine (SCCM) et l’International Sepsis Forum (ISF). [6] Ces recommandations reprennent les innovations thérapeutiques suivantes :

• un monitorage tourné vers la prise en charge globale de l’oxygénation tissulaire ;

• la modulation de l’activation de la coagulation par la protéine C activée recombinée humaine (rhAPC ou drotrécogine alpha ou Xigris®) ;

• l’utilisation des corticoïdes à doses modérées ;

• la mise en place systématique de référentiels de soins en réanimation. La combinaison de ces nouvelles thérapeutiques, groupées en mesures essentielles ou « sepsis bundles » (Tableau 2), doit se faire dans un contexte global d’optimisation précoce et rapide (de 6 à 24 heures), appelé par les auteurs anglo-saxons « Early Goal-Directed Therapy » (EGDT) [4].